PrecISE (Precision Interventions for Severe and/or Exacerbation-Prone Asthma) Network Study

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del modulo di consenso informato firmato e datato
2. Iniziata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
3. Maschio o femmina, età ≥ 12 anni
4. Nessun cambiamento nei farmaci per l'asma negli ultimi 2 mesi e uso di corticosteroidi per via inalatoria a dose media o alta (ICS) (definiti dalla Tabella 1A) + un controllore dell'asma aggiuntivo/biologico (definito nelle Tabelle 1B e 1C). I partecipanti inseriti nel run-in con ICS a dose media passeranno a ICS ad alta dose. Devono soddisfare tutti i criteri di ingresso al momento della randomizzazione, inclusi i criteri per l'asma non controllato valutato dai sintomi durante le due settimane precedenti la randomizzazione.

5. Asma scarso o non controllato al basale, definito come rispondente ad almeno uno dei seguenti:

   1. FEV1
   2. Scarso controllo dei sintomi - Questionario per il controllo dell'asma (ACQ-6) Punteggio ≥1,5

   3. ≥1 riacutizzazione definita come un'esplosione documentata di corticosteroidi sistemici (>3 giorni per adulti e adolescenti o >1 giorno per adolescenti trattati con desametasone) nell'anno precedente per coloro che non ricevevano OCS cronico o un aumento >50% della dose basale di corticosteroidi per ≥3 giorni in coloro che ricevono OCS cronico.

      • Per i pazienti che assumono un agente biologico, almeno una riacutizzazione dell'asma deve essersi verificata almeno 2 mesi dopo l'inizio dell'agente biologico. La definizione di documentazione accettabile per le riacutizzazioni dell'asma si trova nella Sezione 6.5.3.

6. Evidenza di asma dimostrata dalla reversibilità del broncodilatatore o dalla risposta alla metacolina durante il run-in o dall'evidenza storica di entrambi i criteri se il test è stato eseguito secondo gli stessi standard della rete PrecISE presso un centro di reclutamento PrecISE. Questi criteri sono definiti come:

   1. Un aumento del FEV1 ≥12% (e 200 ml) dopo un massimo di 8 puff di salbutamolo OPPURE
   2. Metacolina positiva definita come PC20 ≤16 mg/ml o PD20 ≤400 mcg/ml
7. Accordo di aderire alle Considerazioni sullo stile di vita (vedere Sezione 5.4) per tutta la durata dello studio
8. Possiede un dispositivo compatibile con il sistema eDiary utilizzato per CompEx, ovvero un dispositivo iOS 11+ come iPhone, iPad o iPod oppure uno smartphone o tablet con Android 5.0+

Criteri di esclusione:

1. Attuale partecipazione a uno studio interventistico (ad es. farmaci, diete, ecc.)
2. Iscrizione a uno studio clinico in cui il farmaco in studio è stato somministrato negli ultimi 60 giorni o entro 5 emivite (a seconda di quale sia maggiore)
3. Diagnosi medica di altri disturbi polmonari cronici associati a sintomi simili all'asma, inclusi, ma non limitati a, fibrosi cistica (FC), broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), bronchite cronica, enfisema, grave scoliosi o deformità della parete toracica che compromettono la funzione polmonare , o disturbi congeniti dei polmoni o delle vie respiratorie
4. Ricevere una o più terapie immunomodulanti per malattie diverse dall'asma
5. Ricezione di metotrexato, micofenolato (CellCept®) o azatioprina (Imuran®)
6. Ricezione di immunoterapia con allergeni aerodinamici e non per almeno 3 mesi di immunoterapia con allergeni di mantenimento
7. Ha subito una termoplastica bronchiale negli ultimi due anni
8. Nati prima delle 35 settimane di gestazione
9. Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa sistolica >160 mm/Hg o pressione arteriosa diastolica >100 mm/Hg
10. Storia di malignità tranne cancro della pelle non melanoma negli ultimi cinque anni

11. Storia del fumo

    1. Se

       • Può ancora essere iscritto se

    2. Se di età compresa tra 30 e 39 anni: fumato per ≥10 pacchetti anni

       • Può ancora essere arruolato se ≥30, fumatore

    3. Se ≥40 anni: affumicato ≥15 pack anni

       • Può ancora essere iscritto se ≥40 anni, fumatore
    1. 1 sigaro o pipa al giorno per 1 anno
    2. Narghilè o shisha affumicato = 1 sessione al giorno per 1 anno
    3. Sigarette elettroniche vaporizzate = 0,5 ml di liquido elettronico al giorno per 1 anno o = 1 cartuccia/serbatoio/capsula al giorno per 1 anno
    4. 1 uso di marijuana al giorno per 1 anno

12. Uso attivo di qualsiasi inalante > 1 volta al mese nell'ultimo anno

    1. Fumo attivo di tabacco convenzionale, inalazione di marijuana o altre droghe o svapo di sigarette elettroniche o vaporizzatori > 1 volta al mese nell'ultimo anno
    2. Qualsiasi forma di tabacco si qualifica, come: 1 sigaretta, 1 sessione di narghilè o narghilè, 1 sigaro, 1 pipa, ecc.
    3. Qualsiasi dispositivo elettronico (e) incluso: e-cigarette e-cig, mod, vape pen, dispositivo di svapo JUUL, e-cigar, e-hookah, e-pipe, vape pod, ecc.
    4. Qualsiasi forma di marijuana inalata, incluso il fumo di foglie di marijuana o l'inalazione di THC (tetraidrocannabinolo) tramite sigaretta elettronica o dispositivo
13. Abuso di sostanze nell'ultimo anno

14. Riluttanza a praticare il controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico o completa astinenza durante lo studio, la gravidanza in corso o l'allattamento. Il controllo delle nascite/astinenza accettabile dal punto di vista medico è definito come:

    1. La carriera, lo stile di vita o l'orientamento sessuale precludono i rapporti con un partner maschile
    2. Per coloro che hanno una relazione monogama che preclude l'attività sessuale con altri partner, uno dei partner sessuali è stato sterilizzato mediante vasectomia (nei maschi) o isterectomia e/o salpingo-ooforectomia bilaterale (nelle femmine)

    3. Uso di metodi di controllo delle nascite altamente efficaci definiti come quelli, da soli o in combinazione, che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto. La contraccezione deve essere utilizzata per almeno 1 mese prima dello screening, durante la partecipazione allo studio e per ulteriori 16 settimane dopo la fine del trattamento di prova finale.

       • I test di gravidanza verranno forniti a ciascuna partecipante di sesso femminile prima dell'arruolamento nello studio e ad ogni visita clinica
       • Ogni partecipante maschio accetterà di informare i suoi partner sessuali del potenziale danno per un bambino non ancora nato. Se un partner sessuale rimane incinta mentre sta partecipando allo studio, informerà il personale dello studio entro 24 ore dalla ricezione della conferma medica. La sua compagna sarà avvisata di avvisare prontamente il proprio medico
       • Qualsiasi gravidanza (di un partecipante o di un partner) sarà monitorata per eventi avversi rispetto all'esito della gravidanza fino a un mese dopo la nascita.
15. Fabbisogno di corticosteroidi sistemici giornalieri superiori a 10 mg di prednisone (o equivalente) al giorno negli ultimi 2 mesi
16. Infezione respiratoria entro 1 mese dallo screening
17. Intubazione per asma negli ultimi 12 mesi
18. Uso di warfarin, in corso o negli ultimi 30 giorni
19. Eventuali risultati anomali clinicamente significativi nella storia, nell'esame fisico, nei segni vitali, nell'elettrocardiogramma, nell'ematologia o nella chimica clinica durante il periodo di rodaggio, che secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, possono mettere a rischio il partecipante a causa della sua partecipazione al studio, o può influenzare i risultati dello studio, o la capacità del partecipante di completare l'intera durata dello studio
20. Ulteriori esclusioni per specifici interventi (e non per altri) sono elencate negli Allegati I-VI, Sezione 5.2

Criteri di esclusione di sicurezza:

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Emoglobina
2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)
3. Linfociti
4. Conta piastrinica
5. Alanina transaminasi (ALT)/Aspartato aminotransferasi (AST) > 2 volte i limiti superiori della norma (ULN)
6. Bilirubina ≥2x ULN
7. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)
8. Virus dell'immunodeficienza umana positiva, tipi 1 e 2 (HIV 1 e 2) Test immunologico Ab/Ag seguito da un test positivo di conferma (test immunologico di differenziazione anticorpale Geenius™ HIV-1/HIV-2)
9. Ag di superficie positivo per l'epatite B (infezione attiva) o anticorpo totale del nucleo dell'epatite B (marcatore di infezione pregressa che potrebbe riattivarsi)
10. Test dell'RNA dell'epatite C positivo dopo la positività dell'anticorpo dell'epatite C
11. ECG con reperti clinici significativi

Un test QuantiFERON-TB (tubercolosi) Gold positivo richiede un ulteriore screening. Un partecipante può essere incluso in PrecISE se viene soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri:

1. Una radiografia del torace (CXR) eseguita negli ultimi sei mesi dal test che non mostri segni di tubercolosi attiva
2. Una TAC del torace eseguita negli ultimi sei mesi dal test che non mostri segni di tubercolosi attiva
3. Documentazione di un trattamento adeguato per la tubercolosi latente In caso di risultato indeterminato del test QuantiFERON-TB, è necessario prelevare un secondo campione di sangue. Non è richiesta una radiografia del torace se il partecipante ha un test QuantiFERON-TB Gold negativo.

Condizioni di comorbidità:

Le comorbilità sono comunemente presenti nell'asma grave. Verranno utilizzati questionari specifici per identificare le comorbidità comuni come segue:

1. Apnee notturne: STOP-BANG
2. GERD (GERD- Questionario)
3. VCD (indice di disfunzione delle corde vocali di Pittsburgh)
4. Rinite cronica Sinusite (questionario sinonasale-SNQ5)
5. Depressione-Ansia (Scala di ansia e depressione ospedaliera: HADS) Questi questionari sono utilizzati al meglio come strumenti di screening. In quanto tali, hanno tipicamente un'elevata sensibilità ma una specificità relativamente bassa. Molti dei loro sintomi si sovrappongono ai sintomi riportati dai partecipanti con asma che non soffrono di queste condizioni. Pertanto, i partecipanti che soddisfano i limiti stabiliti per questi questionari dovranno essere valutati dallo sperimentatore per considerare il significato clinico del questionario positivo basato sulla storia e sui test fisici e disponibili. L'investigatore dovrà giudicare la presenza, la gravità e il controllo di una condizione specifica e determinare se è sufficientemente controllata per mantenere il partecipante nel protocollo PrecISE. Se le condizioni di comorbilità non sono adeguatamente controllate, lo sperimentatore può indirizzare il partecipante per un'ulteriore valutazione/trattamento, prima dell'arruolamento in PrecISE. È consentito un nuovo screening (dopo almeno quattro settimane) per determinare se il partecipante è in grado di andare avanti PrecISE una volta che le condizioni di comorbidità sono sotto controllo adeguato. Si prevede che alcuni dei partecipanti possano anche avere altre condizioni come malattie cardiovascolari, diabete e obesità. Questi dovrebbero essere valutati clinicamente come parte della storia completa e fisica fatta alla valutazione iniziale. Le loro inclusioni dovrebbero basarsi sul giudizio clinico dello sperimentatore in linea con i principi della buona pratica clinica.