Sviluppo di uno strumento prognostico per la stratificazione del rischio cardiovascolare nei pazienti con ictus ischemico

Contesto e razionale I pazienti con malattie cardiovascolari accertate presentano un rischio molto elevato di eventi cardiovascolari ricorrenti e mortalità1. Tuttavia, all'interno di questo gruppo di rischio molto elevato, vi è una variazione significativa del rischio sottostante con alcuni pazienti che si trovano all'estremità dello spettro2,3.

L'identificazione di questi pazienti è della massima importanza in quanto può avere implicazioni per le strategie di gestione come l'assegnazione di priorità a strategie ad alto costo come gli inibitori del PCSK9 e il trattamento aggressivo di fattori di rischio modificabili come l'ipertensione arteriosa e la dislipidemia. Una raffinata stratificazione del rischio può anche guidare le decisioni terapeutiche in situazioni in cui l'equilibrio tra il beneficio atteso e il rischio di eventi avversi gravi è al limite, come nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento che necessitano di un trattamento antitrombotico aggressivo o nei pazienti con sanguinamento intracranico e un'indicazione per il trattamento antitrombotico4 . Inoltre, può consentire di identificare quei pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente di un programma di follow-up intensivo. Infine, una migliore stratificazione del rischio può avere un impatto positivo sulla motivazione del paziente ad aderire alle strategie di prevenzione secondaria.

L'identificazione dei pazienti a maggior rischio di eventi vascolari secondari dopo l'ictus ischemico è impegnativa perché l'ictus è una sindrome eziologicamente eterogenea che può essere causata da un insieme eterogeneo di malattie patofisiologicamente discrete come la fibrillazione atriale (FA), la malattia dei piccoli vasi, l'aterosclerosi e altre5.

Il punteggio CHA2DS2VASc ha dimostrato di prevedere gli esiti dell'ictus a lungo termine nei pazienti con ictus ischemico, sia con che senza AF6-8.

L'Essen Stroke Risk score (ESRS) è stato derivato da pazienti con ictus ischemico nello studio CAPRIE e ha dimostrato di stratificare il rischio a 1 anno di recidiva di ictus o eventi vascolari maggiori9.

Tuttavia, la performance discriminatoria di entrambi i punteggi nei pazienti con ictus ischemico è stata modesta (statistica c circa 0,55 per recidiva di ictus a 1 anno ed eventi cardiovascolari) e sono necessari ulteriori perfezionamenti per l'applicazione clinica10.

Recentemente, uno strumento di stratificazione del rischio è stato sviluppato tra i pazienti trattati con placebo con cardiopatia ischemica stabile e pregresso infarto miocardico (MI) nello studio TRA2°P-TIMI5011. Questo punteggio è uno schema basato su numeri interi che consiste in 9 parametri clinici facilmente valutabili (età, diabete mellito, ipertensione, fumo, malattia arteriosa periferica, precedente ictus, precedente bypass coronarico, insufficienza cardiaca e disfunzione renale) e ha mostrato una forte relazione graduata con il tasso dell'esito composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus ischemico, nonché le sue singole componenti11.

L'ictus e la cardiopatia ischemica condividono molti fattori di rischio e gli studi INTERHEART e INTERSTROKE hanno dimostrato che i 9 o 10 fattori di rischio cardiovascolare comuni rappresentano >90% di IM o ictus12-14. In questo contesto, sono stati introdotti diversi modelli di stratificazione del rischio per prevedere il rischio cardiovascolare complessivo (piuttosto che i suoi componenti come l'infarto del miocardio o l'ictus), principalmente nella popolazione generale a livello di cure primarie15-18. In questo contesto, si potrebbe ipotizzare che la performance prognostica del punteggio TRA2°P nei pazienti con pregresso infarto del miocardio possa essere estesa anche ai pazienti con ictus ischemico. Tuttavia, il punteggio TRA2°P si è comportato in modo meno accurato nella nostra coorte di pazienti con ictus ischemico rispetto alla coorte di pazienti con precedente infarto del miocardio nella pubblicazione originale, con la statistica c rispettivamente di 0,57 e 0,67 (dati non pubblicati).

Diventa evidente che gli schemi attualmente disponibili per prevedere il rischio vascolare complessivo nei pazienti con ictus ischemico non offrono una prognosi affidabile che potrebbe essere incorporata nelle decisioni di gestione.

Obiettivo e implicazioni dello studio L'obiettivo dello studio è sviluppare uno strumento di prognosi per la stratificazione del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) in pazienti con ictus ischemico indipendentemente dall'eziologia sottostante o dal meccanismo fisiopatologico.

Il MACE sarà definito come un composto di ictus non fatale, infarto miocardico non fatale e morte cardiovascolare durante il follow-up del paziente. Valuteremo il time-to-event dal colpo indice. Inoltre, valuteremo anche più eventi, vale a dire gli eventi che si verificano dopo il primo evento di esito. L'ictus sarà definito come un episodio acuto di disfunzione neurologica causata da lesioni vascolari cerebrali focali o globali e include ictus ischemico, ictus emorragico e ictus indeterminato. Ciò include ictus fatali e non fatali. Nel caso in cui i segni e i sintomi si risolvano <24 ore, l'ictus richiede evidenza di neuroimaging di ischemia cerebrale acuta (es. Attacco ischemico transitorio con neuroimaging positivo).

L'infarto miocardico sarà definito come evidenza di necrosi miocardica in un contesto clinico coerente con ischemia miocardica acuta. La diagnosi di infarto miocardico richiede la combinazione di evidenza di necrosi miocardica (cambiamenti nei biomarcatori cardiaci o riscontri patologici post mortem) e informazioni di supporto derivate dalla presentazione clinica, dai cambiamenti elettrocardiografici o dai risultati dell'imaging del miocardio o dell'arteria coronaria. La morte cardiovascolare include morte dovuta a ictus, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca o shock cardiogeno, morte improvvisa o qualsiasi altra morte dovuta ad altre cause cardiovascolari. Inoltre, sarà inclusa la morte per emorragia.

Valuteremo le prestazioni (ad esempio la sua sensibilità, specificità, accuratezza, valore predittivo positivo e valore predittivo negativo) di diversi valori di cut-off dei requisiti di corrispondenza del punteggio per impostazioni cliniche specifiche.

Lo sviluppo di uno strumento di prognosi ben progettato per la stratificazione del rischio cardiovascolare nei pazienti con ictus ischemico può aiutare a identificare i pazienti a più alto rischio e, quindi, fornire informazioni utili ai medici e agli enti autorevoli quando si danno priorità alle strategie ad alto costo per la cura secondaria prevenzione dell'ictus come gli inibitori PCSK9. La generalizzabilità dello strumento prognostico dipenderà dalla rappresentatività della popolazione inclusa nel database; dato che l'analisi verrà eseguita in tutti i pazienti con ictus ischemico indipendentemente dal meccanismo fisiopatologico sottostante, la generalizzabilità del punteggio dovrebbe essere ampia.

Disegno dello studio e popolazione dello studio Questa sarà un'analisi retrospettiva nell'Athens Stroke Registry, che è un registro prospettico di tutti i pazienti con primo ictus ischemico acuto ricoverati tra il 1993 e il 2010 entro 24 ore dall'insorgenza dell'ictus e seguiti fino a 10 anni. Per ogni paziente viene registrata in modo prospettico una serie estesa di parametri, inclusi dati demografici, anamnesi, fattori di rischio vascolare, trattamento precedente, gravità dell'ictus al momento del ricovero, risultati di laboratorio, dati di imaging, trattamento intraospedaliero e farmaci alla dimissione.

I pazienti vengono seguiti in modo prospettico presso la clinica ambulatoriale a 1, 3 e 6 mesi dopo la dimissione dall'ospedale e successivamente ogni anno fino a 10 anni o fino alla morte. Per quei pazienti impossibilitati a frequentare l'ambulatorio, il follow-up è stato valutato tramite colloquio telefonico con il paziente o con delegati, oppure presso la residenza del paziente da parte di personale medico. Gli esiti valutati sono mortalità cardiovascolare e per tutte le cause, infarto miocardico, recidiva di ictus e un evento cardiovascolare composito costituito da infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca acuta, morte cardiaca improvvisa, recidiva di ictus ischemico e rottura di aneurisma aortico. La morte e le sue cause sono valutate dai certificati di morte, dai registri ospedalieri dei pazienti e dalle informazioni dei medici generici o dei medici di famiglia.

L'Athens Stroke Registry ha sostenuto molti progetti di ricerca con pubblicazioni di alta qualità su riviste di alto profilo, alcune delle quali possono essere trovate qui. Ci aspettiamo che il set di dati includa tutti i pazienti eleggibili, ovvero circa 3500 pazienti con ictus ischemico. Il set di dati verrà bloccato il giorno prima dell'inizio dello studio.

L'accesso ai dati registrati nell'Athens Stroke Registry sarà richiesto dalle parti responsabili.

Criteri di inclusione Tutti i pazienti con ictus ischemico acuto registrati nel registro Athens Stroke saranno inclusi nell'analisi indipendentemente dall'eziologia sottostante o dal meccanismo fisiopatologico.

Criteri di esclusione Pazienti con emorragia intracranica o attacco ischemico transitorio. Outcome primario Uno strumento di prognosi ben validato per la stratificazione del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori nei pazienti con ictus ischemico indipendentemente dall'eziologia sottostante o dal meccanismo fisiopatologico dell'ictus indice.

Durata dello studio e descrizione delle fasi Lo studio dovrebbe essere completato entro 18 mesi dall'inizio.

Trattamenti Questa è un'analisi di revisione retrospettiva della cartella clinica e, in quanto tale, non verrà fornito alcun trattamento ai partecipanti allo studio.

Metodologia e analisi dei dati Il set di dati verrà bloccato il giorno prima dell'inizio dello studio. Verranno forniti riepiloghi dei parametri e dei risultati dei pazienti utilizzando statistiche descrittive appropriate per tutte le variabili dello studio, comprese le caratteristiche demografiche e di base. Media, mediana, deviazione standard, IQR, minimo e massimo saranno utilizzati per riassumere le variabili continue. I conteggi e le percentuali verranno utilizzati per riassumere le variabili categoriali.

Progettazione e sviluppo dell'algoritmo Svilupperemo lo strumento prognostico utilizzando due metodologie di ricerca: a) analisi statistica classica basata sull'approccio di regressione, eb) machine learning (ML).

La capacità predittiva complessiva del punteggio sarà misurata attraverso l'area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC-ROC) generata tracciando sensibilità vs 1 - specificità. Inoltre, valuteremo le prestazioni (ad esempio la sua sensibilità, specificità, accuratezza, valore predittivo positivo e valore predittivo negativo) di diversi valori di cut-off dei requisiti di corrispondenza del punteggio per impostazioni cliniche specifiche. Le associazioni saranno presentate come rapporti di rischio (HR) con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (95% CI).

Per quanto riguarda le due metodologie analitiche che verranno seguite:

• Analisi statistica classica basata sulla regressione Eseguiremo una regressione graduale multivariata con selezione in avanti di covariate tra cui dati demografici, anamnesi, fattori di rischio vascolare, trattamento precedente, gravità dell'ictus al momento del ricovero, risultati di laboratorio, dati di imaging, trattamento in ospedale e farmaci alla dimissione. Per le analisi multivariate, il livello di significatività sarà fissato al 5%. I log-odds del modello finale verranno utilizzati per definire i coefficienti nel punteggio proposto.
• Apprendimento automatico Oltre alla classica analisi dei dati statistici, verranno applicati anche algoritmi predittivi di Machine Learning (ML) all'avanguardia per sviluppare un sistema prognostico per prevedere l'esito primario. I recenti progressi nel machine learning hanno notevolmente contribuito ad accelerare il progresso di aree scientifiche come le interfacce cervello-computer, la visione artificiale, l'elaborazione e la comprensione del linguaggio naturale, l'analisi dei sentimenti, la previsione delle serie temporali, la guida autonoma, il rilevamento delle frodi, ecc. L'incorporazione del machine learning nella medicina clinica promette una migliore analisi e comprensione dei dati. Contiene anche le chiavi per sbloccare il supporto decisionale clinico in tempo reale. La previsione non è una novità per la medicina, ma gli algoritmi ML proposti di recente possono migliorare sostanzialmente l'erogazione dell'assistenza sanitaria. In questo studio, sperimenteremo una serie di approcci ML (ad es. reti neurali tradizionali e convoluzionali (Deep Learning), Support Vector Machines (SVMs)] per costruire un sistema prognostico robusto, in grado di generalizzare a input nuovi e sconosciuti.

Convalida

• Convalida interna La convalida interna verrà eseguita utilizzando il bootstrap e la convalida incrociata. Il bootstrap valuterà la capacità predittiva del modello creando copie dei set di dati e ricalcolando l'AUC su queste copie. La convalida incrociata dividerà il set di dati in due parti (60%-40%), adatterà un modello a una parte (set di dati di addestramento) e ne valuterà la capacità predittiva utilizzando l'altra parte (set di dati di convalida).
• Validazione tra i due metodi analitici L'approccio di sviluppo dell'algoritmo utilizzando due diversi approcci analitici (analisi statistica classica con regressione e apprendimento automatico) consentirà un metodo indiretto di validazione interna.
• Validazione esterna L'algoritmo sviluppato sarà validato esternamente nel registro LASTRO. Il registro LASTRO è il registro prospettico in corso di tutti i pazienti con ictus ischemico acuto ricoverati presso il Dipartimento di Medicina Interna dell'Università della Tessaglia presso l'Ospedale Universitario Larissa di Larissa, in Grecia. Il registro è stato avviato nel 2014 ed è mantenuto dal Prof. George Ntaios (il ricercatore capo dello studio avviato dall'investigatore descritto in questo documento). Le covariate registrate nel registro LASTRO sono grossolanamente simili alle covariate registrate nell'Athens Stroke Registry, il che faciliterà la validazione esterna dell'algoritmo sviluppato.

Inoltre, cercheremo di convalidare esternamente l'algoritmo sviluppato in altri set di dati esterni, se fattibile.