MK-7075 (Miransertib) nella sindrome di Proteus

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Tutti i partecipanti in tutte le coorti devono soddisfare i seguenti criteri:

• Consenso informato firmato e, ove applicabile, assenso firmato
• Avere una diagnosi molecolare della sindrome di Proteus con mutazione somatica AKT1 documentata da un laboratorio certificato CLIA.
• Avere una malattia progressiva e misurabile (ad esempio, una manifestazione misurabile della sindrome di Proteus con evidenza o segnalazione di peggioramento delle manifestazioni/negli ultimi 12 mesi)
• Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

Ematologico:

• Emoglobina (Hgb): >=10,0 g/dL
• Emoglobina glicata (HbA1c):
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >=1,5 x 10^9/L
• Conta piastrinica >=150 x 10^9/L

Epatico:

1. Bilirubina totale
2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)

Renale:

1. Creatinina sierica a seconda dell'età:

   2-5 anni maschio e femmina:

   6-10 anni maschio e femmina:

   11-15 anni maschi e femmine:

   >15 anni maschi e femmine:

   Metabolico (lipidi):

   • Colesterolo:
   • Trigliceridi:
   • Se una donna è in età fertile, è richiesta la documentazione di un test di gravidanza negativo prima dell'arruolamento. I partecipanti sessualmente attivi (maschi e femmine) devono accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera, contraccezione orale o evitare i rapporti durante lo studio e fino a 90 giorni dopo la fine del trattamento
   • Capacità di completare i questionari da parte del partecipante e/o del suo caregiver

   I seguenti criteri specifici verranno utilizzati per assegnare i partecipanti alle coorti:

   Criteri specifici della coorte 1 (sindrome di Proteus con CCTN plantare):

   -Avere almeno un CCTN plantare che possa essere accuratamente misurato mediante fotografie standardizzate. Il CCTN è definito come un nevo con almeno due circonvoluzioni e tre solchi che interessano il 10% - 70% della superficie totale del piede.

   -Partecipanti maschi o femmine di età maggiore o uguale a 3 anni e minore o uguale a 16 anni e BSA maggiore o uguale a 0,33 m^2

   Criteri specifici della coorte 2 (sindrome di Proteus senza CCTN plantare):

   -Non soddisfa i criteri di ammissibilità per le coorti 1 o 3

   -Partecipanti maschi o femmine di età maggiore o uguale a 3 anni e BSA maggiore o uguale a 0,33 m^2

   Criteri specifici della coorte 3 (sindrome di Proteus precedentemente trattata con miransertib):

   -Partecipanti precedentemente trattati con miransertib o attualmente in trattamento con miransertib nell'ambito dell'uso compassionevole/accesso esteso o di una sperimentazione esistente (ad es. 16-HG-0014)

   -Partecipanti di sesso maschile o femminile di età superiore o uguale a 3 anni e BSA superiore o uguale a 0,33 m^2

   Nota: tutti i partecipanti devono soddisfare i criteri di età relativi alla coorte entro/alla data della prima dose, Ciclo 1 Giorno 1

   CRITERI DI ESCLUSIONE:

   Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

   - Storia di diabete mellito non controllato di tipo 1 o di tipo 2 che richiede farmaci regolari (diversi dalla metformina o altri agenti ipoglicemizzanti orali) o glicemia a digiuno maggiore o uguale a 160 mg / dL (se> 12 anni) e maggiore o uguale a 180 mg/dL (se inferiore o uguale a 12 anni) alla visita di riferimento/screening

   -Storia di disturbi cardiaci significativi:

   --Infarto miocardico (IM) o insufficienza cardiaca congestizia definita come Classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) entro sei mesi dalla prima dose di miransertib (l'IM che si verifica >6 mesi dalla prima dose di miransertib sarà permesso)

   --Grado 2 (secondo National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v 5.0] versione corrente) o difetto di conduzione peggiore (ad esempio, blocco di branca destro o sinistro).

   -Chirurgia maggiore, radioterapia o immunoterapia entro quattro settimane dalla prima dose di miransertib

   • Qualsiasi terapia sistemica sperimentale allo scopo di trattare la sindrome di Proteus (ad esempio, sirolimus, everolimus, steroidi ad alte dosi, alpelisib) entro due settimane dalla prima dose di miransertib, ad eccezione dei partecipanti che erano precedentemente o sono attualmente trattati con miransertib nell'ambito di un uso compassionevole /Programma di accesso espanso o protocollo esistente

     • I partecipanti che sono stati precedentemente trattati con o che stanno attualmente ricevendo miransertib saranno arruolati e trattati secondo il programma delle valutazioni/visite di studio definito in questo protocollo
   • Intolleranza o grave tossicità attribuita agli inibitori dell'AKT (ad esempio miransertib, uprosertib, afuresertib, ipatasertib)

   • Grave malattia non controllata concomitante non correlata alla sindrome di Proteus

     • Infezione in corso o attiva
     • Sindrome da malassorbimento da infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota
     • Malattia psichiatrica / abuso di sostanze / situazione sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio
   • Gravidanza o allattamento (i requisiti per la contraccezione possono essere trovati sopra e nel modulo di consenso informato)
   • Incapacità di conformarsi alle valutazioni dello studio o di seguire le linee guida sulla somministrazione del farmaco
   • Uso concomitante di un farmaco proibito
   • Uso regolare di tabacco e/o uso di cannabidiolo/tetraidrocannabidiolo (CBD/THC) e/o prodotti da svapo