Tiragolumab Plus Atezolizumab Versus Atezolizumab nel trattamento dei pazienti con melanoma in stadio II positivi al ctDNA dopo resezione

Fase uno (sviluppo del saggio Signatera) Criteri di inclusione:

• Melanoma cutaneo di stadio II asportato chirurgicamente e istologicamente/patologicamente confermato. Non possono trascorrere più di 16 settimane tra la resezione chirurgica finale e la randomizzazione. Il trattamento dovrebbe iniziare solo dopo la completa guarigione della ferita dall'intervento chirurgico.
• I partecipanti non devono essere stati precedentemente trattati per il melanoma oltre la completa resezione chirurgica.
• Almeno 18 anni di età.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Fase uno (sviluppo del saggio Signatera) Criteri di esclusione:

• Una storia di altri tumori maligni ad eccezione dei tumori maligni per i quali tutto il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia o tumori maligni in situ (come DCIS), carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose localizzato .
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Storia precedente di polmonite
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad atezolizumab e tiragolumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o maggiori della New York Heart Association, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.

• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le eccezioni elencate di seguito:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea

    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Tubercolosi attiva.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAb) allo screening.
• Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) positivo allo screening (a meno che non sia seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo).
• Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
• Test positivo per l'immunoglobulina M (IgM) dell'antigene del capside virale del virus di Epstein-Barr (EBV) allo screening. Un test EBV PCR deve essere eseguito come clinicamente indicato per lo screening di infezione acuta o sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con un test EBV PCR positivo.
• Trattamento precedente con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-TIGIT e anti-PD-L1.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• I pazienti con HIV sono idonei a meno che la loro conta di linfociti T CD4+ non sia < 350 cellule/mcL o abbiano una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS nei 12 mesi precedenti la registrazione. Si raccomanda un trattamento concomitante con ART efficace secondo le linee guida terapeutiche DHHS.

Fase due (randomizzazione e trattamento) Criteri di inclusione:

• Test ctDNA positivo.

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Conta dei linfociti ≥ 500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN o bilirubina diretta ≤ IULN per partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x IULN; i pazienti con malattia di Gilbert nota devono avere una bilirubina totale ≤ 3 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x IULN
  • Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min secondo Cockcroft-Gault
  • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
  • INR o PT ≤ 1,5 x IULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Performance status ECOG ≤ 1
• Gli effetti di atezolizumab e tiragolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, per 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab, e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata dello studio e 90 giorni dopo il completamento dello studio

Fase due (randomizzazione e trattamento) Criteri di esclusione:

• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio, entro 90 giorni dopo l'ultima dose di tiragolumab o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale-α [TNF-α]) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono eleggibili per lo studio
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili per lo studio.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio.