Studio di fase I/II su Pacritinib, un inibitore di JAK2/IRAK1/CSF1R, nella malattia cronica refrattaria del trapianto contro l'ospite (cGVHD) dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. CGVHD moderata o grave (dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche) diagnosticata e messa in scena secondo i criteri NIH

2. cGVHD che non ha risposto a un numero maggiore o uguale a 2 linee di precedente terapia sistemica.

   La malattia che ha fallito la precedente terapia sistemica sarà definita come segue:

   a) Per precedenti regimi contenenti corticosteroidi, malattia che:

   i) ricorre dopo il raggiungimento di una CR, o

   ii) progredisce dopo il conseguimento di un PR, o

   iii) progredisce dopo almeno 1 settimana di prednisone equivalente a 1 mg/kg/giorno, o

   iv) è stabile e persistente dopo almeno 4 settimane di un equivalente di prednisone di 0,5 mg/kg/giorno

   b) Per altre terapie sistemiche, malattia che:

   i) ricorre dopo il raggiungimento di CR, o

   ii) progredisce dopo il conseguimento di un PR, o

   iii) è stabile e persistente nonostante 4 settimane di somministrazione terapeutica di terapia sistemica

3. Punteggio delle prestazioni Karnofsky maggiore o uguale al 60%
4. Maschio o femmina, età >18 anni.
5. Se il partecipante sta assumendo una terapia sistemica per cGVHD al momento dell'arruolamento, deve assumere una dose stabile o ridotta nelle 4 settimane precedenti.

6. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • conta assoluta dei neutrofili >=1.000/mcL
   • piastrine >=50.000/mcL
   • bilirubina totale

   O

   • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
   • clearance della creatinina >=50 ml/min/1,73 m^2 per Cockroft-Gault
7. Il tumore maligno primario per il quale il partecipante ha ricevuto il trapianto è stato in completa remissione clinica e stabile per 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
8. Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una (1) forma di contraccezione altamente efficace (ad es. dispositivo intrauterino [IUD], ormonale, chirurgico) o due (2) efficaci (ad es. metodo di barriera) all'ingresso nello studio, per la durata del trattamento in studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima esposizione al farmaco in studio.
9. Capacità di comprensione del partecipante e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. GVHD acuta che è attiva come definita dall'esibizione di segni o sintomi attuali della malattia senza alcuna GVHD cronica (GVHD classica e acuta tardiva secondo i criteri di consenso NIH); saranno ammissibili i partecipanti con una presentazione clinica coerente con la sovrapposizione di GVHD acuta con GVHD cronica concomitante
2. Trattamento con fotoferesi extracorporea (ECP), ruxolitinib o ibrutinib entro un periodo inferiore o uguale a 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
3. Infezione attiva da HIV-1 (carica virale rilevabile dell'HIV) o da epatite B (HBV) e/o da epatite C (HCV) (carica virale positiva per HBV o HCV in presenza di anticorpi core o di superficie o anticorpi HCV positivi).

4. Partecipanti con le seguenti condizioni cardiache allo screening:

   • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
   • angina pectoris instabile
   • aritmie cardiache non controllate
   • Prolungamento dell'intervallo QTc(F) >450 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. insufficienza cardiaca o anamnesi di sindrome dell'intervallo QT lungo).
5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 50% mediante ecocardiogramma transtoracico (TTE) allo screening.
6. - Partecipanti con scarsa funzionalità polmonare definita da un volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) inferiore o uguale al 39% (punteggio polmonare NIH 3) calcolato utilizzando l'equazione USA-ITS-NIH.
7. - Partecipanti con evidenza di emorragia in corso, segni / sintomi attivi di sanguinamento o storia di gravi complicanze emorragiche nell'anno precedente l'arruolamento.
8. Trattamento concomitante con altri agenti sperimentali.
9. Uso concomitante di forti induttori o inibitori del CYP3A4.
10. Ipersensibilità nota agli inibitori JAK.
11. Partecipanti che non sono disposti ad accettare trasfusioni di sangue.
12. Gravidanza o allattamento.
13. Sono esclusi i partecipanti con qualsiasi infezione virale, batterica o fungina attiva, incontrollata.
14. Altri tumori maligni ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma in situ della cervice o della mammella che richiedono un trattamento attivo.
15. Malattia intercorrente incontrollata valutata da anamnesi, esame fisico e chimica o situazione che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio.