多嚢胞性卵巣症候群の炎症を治療して卵巣機能不全を改善する (TIN-PCOS-AOD)

PCOS は、高アンドロゲン症、卵巣機能障害、および多嚢胞性卵巣形態を特徴としています。 肥満と IR は、PCOS の一般的な特徴です。 PCOS の病態生理学の現在のモデルでは、IR の代償性高インスリン血症が高アンドロゲン症の主な要因です。 この概念は、インスリンが PCOS の肥満女性のアンドロゲンと正の相関があるという断面観察から生まれ、in vitro でのインスリン曝露後の PCOS の肥満女性から得られたテカ細胞からのアンドロゲン産生の増加の報告によって裏付けられています。 in vivo でのインスリン注入後のPCOSの女性におけるアンドロゲン。 しかし、これらの in vitro - in vivo 応答は、超生理学的なインスリン濃度で誘発されました。 一方、生理学的インスリン注入は、PCOS のアンドロゲンレベルを増加させません。 現在のモデルでは、痩せていて IR を欠いている PCOS の女性の 30 ～ 50% における高アンドロゲン症および卵巣機能障害の原因も説明されていません。 したがって、他の要因がPCOSのこれらの異常に寄与しています。

研究者らは、過剰な腹部脂肪がない PCOS のやせた女性において、グルコースと飽和脂肪の摂取が循環 MNC から炎症反応を誘発することを示しました。 この反応の特徴は、炎症の主要なシグナルである NFκB の活性化の増加です。 これらの調査結果は、PCOS での炎症の発現における MNC の別個の別個の役割と、MNC が PCOS の全身性炎症を評価するための優れたモデルであることを示しています。

研究者らは、PCOS では、MNC からの炎症の分子マーカーと循環アンドロゲンとの間に関連があることも示しました。 卵巣アンドロゲン産生の慢性的な抑制は、PCOS の痩せた女性の炎症を改善しません。 しかし、卵巣嚢胞細胞を炎症誘発性刺激に in vitro で曝露すると、アンドロゲン産生酵素である CYP17 がアップレギュレートされ、テストステロンが増加します。

サルサレートは、高用量で使用すると NFκB の活性化を阻害する、安価で安全、忍容性が高く、十分に理解されている抗炎症剤です。 上限治療範囲のサリチレートレベルを達成するために必要なサルサレート用量は、体重に依存する. これは、サルサレートの添付文書で推奨される最大用量として 3.0 gm/日を使用して、やせた個人で達成されます。 肥満の範囲 (30 ～ 40 kg/m2) の個人は、同じ目標を達成するために 1 日あたり 3.0 gm を超える必要があります。 サルサレートおよび他のサリチル酸塩もIRを減少させることが示されています。 しかし、高アンドロゲン症を減少させるサルサレートの有益な抗炎症効果が卵巣にある場合、IRを減少させるサルサレートの能力は必要ありません. 実際、PCOS の痩せたインスリン感受性の女性では、サルサレートが HCG 刺激による卵巣アンドロゲン分泌を 44% 減少させ、基礎テストステロン レベルを正常化することを示しました。 MNC の研究者が行った研究でも、サルサレートが NFκB 活性化を抑制する能力があることが確認されています。 これらの観察結果を総合すると、これらの測定値をエンドポイントとして使用して、サルサレートの効果を評価し、PCOS の病態生理を調査することが検証されます。

サルサレートは、肝臓からのインスリンクリアランスを減少させる能力があるため、循環インスリンを上昇させます。これは、治療後の高インスリン正常血糖クランプ研究からのインスリン感受性の評価を混乱させます. インスリン修正頻繁にサンプリングされた静脈内耐糖能試験 (FS-IVGTT) からの新しい最小モデルベースの分析のパフォーマンスは、この交絡因子に対処することができます。 このアプローチにより、サルサレート治療の前後に肝臓および肝外のインスリンクリアランスを推定して、サルサレートによるインスリンクリアランスの変化を考慮したインスリン感受性の測定値を得ることができます。

これに関連して、提案された研究の理論的根拠は、PCOSでは、過剰な脂肪過多またはIRとは無関係に炎症が卵巣機能障害に寄与し、IRが存在する場合はインスリン感受性も改善する可能性があるという概念を中心に展開しています. 研究者は、12 週間の無作為二重盲検プラセボ対照試験に着手し、IR とは無関係の PCOS における炎症と卵巣アンドロゲン分泌との関連性をテストします。 病態生理学に関するこの研究が有益な効果を示した場合、PCOS の卵巣機能不全に対する新しい治療法を開発する道が開かれるでしょう。

この提案の主な目的は、サルサラートが卵巣のアンドロゲン分泌を減少させ、排卵を誘発し、体組成や PCOS の女性の IR とは無関係に脂質刺激性炎症を減少させる能力を評価することです。 PCOSのIR女性のインスリン感受性も改善します。 サルサレートの効果は、次の目的に基づいて評価されます。

具体的な目的 1. 卵巣のアンドロゲン分泌能、月経機能、および PCOS におけるインスリン感受性に対するサルサレート投与の効果を調べること。

この目的の仮説は、サルサレート治療が HCG 刺激による卵巣アンドロゲン分泌を減少させ、体組成や IR 状態に関係なく、PCOS の女性の排卵を誘発するというものです。 PCOSのIR女性のインスリン感受性も改善する可能性があります。 研究者は、無作為二重盲検プラセボ対照試験でこの仮説を検証します。 HCG 投与に対する卵巣アンドロゲン応答は、PCOS の女性 (15 は IR あり、15 は IR なし、15 は肥満) の治療的サルサレート投与の前後で評価されます。 12 週間 (IR ありの 15 痩せ、IR なしの 15 痩せ、15 肥満)。 FS-IVGTT中の排卵監視およびインスリン感受性の評価は、サルサラートまたはプラセボ投与の前後に実施されます。 サルサレートは、プラセボと比較した場合、体組成または IR 状態に関係なく、HCG 刺激による卵巣アンドロゲン分泌を減少させ、排卵を誘発すると予想されます。 サルサレートは、プラセボと比較して、PCOS の IR 女性のインスリン感受性を高めることも予想されます。

特定の目的 2. PCOS における脂質摂取によって誘発される単核細胞の炎症反応に対するサルサレート投与の効果を調べること。

この目的の仮説は、体組成や IR 状態に関係なく、PCOS の女性の脂質摂取後、サルサレート投与が MNC 内の炎症性シグナル伝達とサイトカイン産生をダウンレギュレートするというものです。 研究者は、目的 1 で説明した研究デザインを使用して、この仮説を検証します。 クリームチャレンジテストに対するMNCの炎症反応は、サルサラート治療の前後にPCOSの女性で評価されます。 脂質誘発性炎症は、プラセボと比較した場合、体組成または IR 状態に関係なく、サルサレートの使用により減少すると予想されます。