難治性または転移性固形悪性腫瘍の成人患者における AR-67 (旧 DB-67) の研究

研究の概要:

カンプトテシンは、DNA トポイソメラーゼ I を阻害する強力な種類の抗がん剤です。トポテカンとイリノテカンは、現在臨床使用されている FDA 承認の 2 つの第二世代同族体であり、結腸直腸がん、卵巣がん、肺がんを含む広範囲の活性を持っています。 残念ながら、これらの薬物は不安定なα-ヒドロキシ-δ-ラクトンファルマコフォアによって妨げられ、加水分解して薬物の不活性カルボン酸塩形態を生成します。

AR-67 (旧 DB-67) (7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシカンプトテシン) は、血中安定性と非常に強力になるように設計された第 3 世代の類似体です。 その安定性の向上は 2 つの要因によるものです。(1) AR-67 (以前の DB-67) は親油性が高く、脂質二重層に分割されているため、血流の水性環境での加水分解から保護されています。(2) 10-ヒドロキシ薬物の機能は、循環中の活性ラクトン種のレベルを減少させることが以前に示されているアルブミンとのカルボン酸薬物形態の高親和性相互作用を効果的に除去する。

AR-67 (旧 DB-67) は、その安定性と活性に基づいて、介入開発への迅速なアクセス (RAID) プログラムの第 1 サイクルの開発対象として国立がん研究所 (NCI) によって選ばれました。 サイクル I からのデータ、および共同研究からの独立したデータにより、特に頭蓋内神経膠腫モデル系において、優れた in vitro および in vivo 抗腫瘍活性が明らかになりました。 RAID プログラムの継続的な支援により、この薬はマウス、ラット、ビーグル犬で広範囲に研究され、前臨床 MTD が決定されました。 さまざまな製剤について広範な調査を行った結果、クレモフォール:エタノール化合物がヒトにおける第 I 相試験に最も適していることが特定され、GMP グレードの医薬品が改良され完成しました。 このプロトコルでは、AR-67 (以前の DB-67) を使用したヒトにおける初期フェーズ I 研究について説明します。

プライマリエンドポイント:

• 標準治療が効果のない再発性または難治性の固形腫瘍を有する成人に、21日ごとに1日1回、5日間投与される静脈内AR-67（旧DB-67）のMTDを推定し、DLTを説明する。

二次エンドポイント:

• 静脈内投与後の AR-67 (以前の DB-67) およびその代謝物の血漿薬物動態を特徴付ける。
• 肝酵素および排出タンパク質または取り込みタンパク質によってそれぞれ媒介される薬物代謝および輸送における多型の薬理遺伝学的影響を調査し、これらの多型をAR-67 (旧DB-67) の薬物動態および毒性と関連付ける。