血液細胞の自己免疫疾患に対するシロリムス

造血細胞の自己免疫破壊を伴う患者は、積極的かつ頻繁な医学的管理を必要とする重度の衰弱性疾患を頻繁に患っています。 これらの患者は、多くの場合、有効性が限定的で、副作用プロファイルが不利な非特異的免疫抑制薬で治療されます。 私たちは、自己免疫性血球減少症候群である自己免疫性リンパ増殖性症候群 (ALPS) の患者における免疫抑制剤および抗がん剤であるシロリムスの使用を調査してきました。 ALPS は、Fas アポトーシス経路の変異によって引き起こされる一次免疫不全であり、異常なリンパ球の生存につながります。 ALPS 患者の臨床症状には、通常、自己免疫性血球減少症、リンパ節腫脹、肝脾腫、および二次性悪性腫瘍を発症する傾向が含まれます。 このように、治療を受けた患者の総数が少ないにもかかわらず、これまでのところ優れた結果が得られています.

シロリムスは、許容可能な副作用プロファイルを持つシグナル伝達阻害剤です。 シロリムスには 2 つの特性があり、ALPS を含む自己免疫性血球減少症候群の患者の治療に魅力的な薬剤となっています。 第 1 に、シロリムスは、正常および異常な白血球 (自己免疫疾患患者では調節不全の細胞タイプ) でアポトーシスを誘導します。 さらに、シロリムスは、制御性 T 細胞 (Treg) と呼ばれる T 細胞サブセットを増加させます。 Treg は、免疫系を抑制し、自己免疫を制御するように設計された細胞集団です。 これらの複合特性により、シロリムスは他の免疫抑制剤と比較して独特です。 シロリムスが自己免疫疾患患者に有効であることを示す豊富な前臨床および臨床データが存在します。 したがって、シロリムスは自己免疫による血球破壊の患者にとって安全で有効な薬剤であるという仮説を立てています。

標準治療に難治性であるか、標準治療による重大な毒性がある自己免疫性血球減少症の子供でパイロットシリーズを実行することにより、仮説を確認する予定です。 私たちの主な目的は、自己免疫性血球減少症の小児における経口シロリムス投与の毒性を定義することです。 私たちの二次的な目的は、自己免疫性血球減少症の小児におけるシロリムスの有効性を評価し、これらの患者に使用した場合のシロリムスのトラフレベルを決定し、哺乳動物のラパマイシン標的 (mTOR) の細胞内標的に対するシロリムスの効果を評価することです。 自己免疫性血球減少症の子供 50 人を登録し、6 か月間治療する予定ですが、シロリムスが有効であることが判明した場合、これらの子供はシロリムスを長期間服用し続けると予想されます。 この研究の結果により、シロリムスが効果的で忍容性の高い薬剤であることが確立され、より大規模な国内第 II 相臨床試験に直接つながることが期待されます。