難治性再生不良性貧血患者におけるトロンボポエチン受容体作動薬エルトロンボパグのパイロット研究

重度の再生不良性貧血 (SAA) は、生命を脅かす血液疾患であり、免疫抑制剤療法または同種幹細胞移植で効果的に治療できます。 しかし、移植の選択肢がない患者の 20 ～ 40% は免疫抑制療法に反応せず、重度の血小板減少症が持続します。 免疫抑制療法に反応して生命を脅かす好中球減少症が改善した患者でさえ、血小板減少症が持続することがあります。 患者の両方のグループ（すなわち 免疫抑制療法に反応しない人、および血小板減少症が持続する反応者）は、定期的な血小板輸血を必要としますが、これは高価で不便であり、さらに深刻な出血合併症のリスクがあります。

トロンボポエチン (TPO) は、血小板産生の主要な内因性調節因子です。 巨核球前駆体 TPO 受容体に結合すると、TPO は多数のシグナル伝達イベントを開始し、成熟した巨核球と血小板の産生を増加させます。 トロンボポエチンは、in vitro および動物モデルにおいて、より原始的な多系統前駆細胞および幹細胞に対しても刺激効果があります。 第 2 世代の低分子 TPO アゴニストであるエルトロンボパグ (Promacta ) は、健康な被験者と、慢性免疫性血小板減少性紫斑病 (ITP) および C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染症の血小板減少症患者の血小板を増加させることが示されています。 エルトロンボパグは経口投与され、臨床試験で忍容性が良好です。 組換え TPO とは異なり、自己抗体を誘導することはわかっていません。 エルトロンボパグは、2008 年 11 月 20 日に、コルチコステロイド、免疫グロブリン、または脾臓摘出術に対する反応が不十分な慢性免疫性 (特発性) 血小板減少性紫斑病患者の血小板減少症の治療薬として FDA の迅速承認を受けました。

巨核球の不足と血小板産生の減少が再生不良性貧血患者の血小板減少症の原因であるため、免疫抑制療法不応性血小板減少症の再生不良性貧血患者におけるエルトロンボパグの第 2 相非無作為化パイロット試験を提案します。

被験者は、50 mg /日（東アジア人では25 mg /日）の経口用量で治験薬を開始します。これは、臨床的に示されているように、20,000以上の安定した血小板数を維持する最低用量まで増減されます/忍容性を最大化しながら、ベースラインを超えるmicroL。 血小板治療反応は、血小板数が 3 か月でベースラインを超えて 20,000/microL に増加するか、最低 8 週間輸血に依存せずに安定した血小板数と定義されます。 -治療前のヘモグロビンが9 g / dL未満の被験者の赤血球反応は、赤血球濃縮（PRBC）輸血サポートなしで1.5 g / dL以上のヘモグロビンの増加、または単位の減少として定義されます前の 8 週間の治療前の輸血数と比較して、8 週間連続で少なくとも 4 つの PRBC 輸血の絶対数による輸血の数。 好中球反応は、治療前の絶対好中球数（ANC）が 0.5 倍 10(9)/L 未満である患者において、少なくとも 100% の増加または 0.5 倍 10(9)/L を超える絶対増加として定義されます。 血小板、赤血球、および/または好中球の反応が 12 週である被験者は、オフの試験基準を満たすまで、試験投薬 (拡張アクセス) を続けることができます。 12 週で血小板、赤血球、または好中球の反応を示す被験者は、試験の拡張アクセス部分への参加に同意する前に、さらに 4 週間 (適格性を確保するため) 試験投薬を続けることができます。 患者は、研究外の基準を満たすまで、延長アクセス試験にとどまることができます。

主な目的は、免疫抑制療法に抵抗性の血小板減少症を有する再生不良性貧血患者における経口トロンボポエチン受容体アゴニスト (TPO-R アゴニスト) エルトロンボパグの安全性と有効性を評価することです。

二次的な目的には、出血エピソードの発生率と重症度、および生活の質への影響の分析が含まれます。

主要エンドポイントは、血小板数および/または血小板輸血の必要量、ヘモグロビンレベル、赤血球輸血回数、または好中球数の変化によって定義される薬剤応答者の割合であり、国際ワーキンググループ基準および毒性プロファイルによって測定されます。 CTCAE 基準を使用して測定されます。 血小板治療反応は、血小板数が 3 か月でベースラインを超えて 20,000/microL に増加するか、最低 8 週間輸血に依存せずに安定した血小板数と定義されます。 治療前のヘモグロビンが 9g/dL 未満の被験者の赤血球反応は、ヘモグロビンが 1.5g/dL 以上増加すること、または PRBC 輸血の単位が 8 回連続して少なくとも 50% 減少することとして定義されます。過去8週間の治療前の輸血回数と比較して、応答評価の数週間前。 好中球反応は、治療前の絶対好中球数（ANC）が 0.5 倍 10(9)/L 未満の場合、ANC の少なくとも 100 パーセントの増加、または 0.5 倍 10(9)/L を超える ANC の増加として定義されます。 .

二次エンドポイントには、出血の発生率が含まれます。血清トロンボポエチン レベルの変化 (酵素結合免疫吸着アッセイ、R&D Systems で測定)、および健康関連の生活の質 (Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey、バージョン 2 [SF36v2J] で測定); Quality-メトリック) 12 週間で測定。