統合失調症におけるシルツキシマブ
統合失調症における補助シルツキシマブのランダム化比較試験
この研究は、統合失調症の安定した外来患者における抗精神病薬の補助薬としてのシルツキシマブ (Sylvant) の安全性、忍容性、および有効性を判断する第 1 相臨床試験です。 シルツキシマブ (構造式 C6450H9932N1688O2016S50) は、組み換えキメラ (ヒト-マウス) 抗ヒト インターロイキン-6 (IL-6) モノクローナル抗体です。 シルツキシマブは、輸液用の濃縮液として処方され、静脈内輸液によって投与されます。
治験責任医師らは、統合失調症または統合失調感情障害を有し、末梢血(高感度 C 反応性タンパク質 [hsCRP] >0.5 mg/dL)。 研究者らは、シルツキシマブによる補助的治療は、統合失調症患者のプラセボと比較して認知の有意な改善と関連し、ベースラインのIL-6レベルはシルツキシマブで治療されたレスポンダーとノンレスポンダーよりも高く、シルツキシマブ治療とプラセボ治療のレスポンダーのベースラインから6週目まで、認知の0.5 SD以上の改善として定義されたレスポンス。 シルツキシマブは、3 週間ごとに静脈内注入として投与されます。 スクリーニング評価の後、参加者はシルツキシマブの 3 回の注入を受けます。 治験責任医師は、認知機能と症状の変化を 9 週間にわたって測定します。 非ステロイド性抗炎症薬の以前の肯定的な臨床試験を補完するものであり、これは特定のサイトカインを標的とすることが統合失調症の実行可能な治療法であるという「概念実証」研究となる.
インターロイキン 6 とその受容体は、1980 年代に岸本忠光によって日本の大阪大学で発見され、クローン化されました。 Janssen Pharmaceuticals, Inc. は、まれな血液疾患である多中心性キャッスルマン病の治療のためのシルツキシマブの臨床開発を開始しました。 B細胞非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および卵巣がんの患者を対象に、シルツキシマブを用いた他の臨床研究が実施されています。
2014 年 4 月、siltuxiumab は、米国食品医薬品局 (US FDA) によって、ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陰性およびヒト ヘルペス ウイルス 8 (HHV-8) 陰性の多中心性キャッスルマン病に対する Sylvant として承認されました。
調査の概要
詳細な説明
統合失調症における炎症の病態生理学的役割は、この分野での永続的な発見の 1 つです。 最近、他の慢性疾患における炎症と脳との間の複雑な相互作用の理解が深まり、統合失調症におけるこの関係がよりよく理解されました。 いくつかの試験では、抗精神病薬の補助としての非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) による治療が、統合失調症の精神病理学の有意な改善と関連していることがわかっています。 サイトカインは、末梢および脳に影響を与える炎症の重要な調節因子です。 血清サイトカインレベルは 2 つの研究で応答を予測し、別の研究では補助的な NSAID 治療による認知の改善傾向が見られました。 これらの調査結果は、一部の統合失調症患者における炎症の病態生理学的役割に対する重要な経験的サポートを提供します。 これらの試験の 2 つの重要な制限は次のとおりです。a) 調査対象の薬剤が関連するオフターゲット (すなわち、非免疫) 効果を有すること、および b) 末梢血における炎症の証拠が選択基準ではなかったため、信号が減少した可能性があることです。対ノイズ比。
統合失調症は、現在の治療にもかかわらず持続する認知障害と関連しており、生活の質と全体的な機能の重要な決定要因です。 収束する一連の証拠は、インターロイキン-6 (IL-6) が統合失調症の認知障害の有望な治療標的であることを示唆しています。 IL-6 は、末梢血白血球、中枢神経系 (CNS) のミクログリアおよび星状細胞によって産生されるサイトカインです。 IL-6 遺伝子は統合失調症の危険因子であり、血清 IL-6 レベルに影響を与える可能性があります。 統合失調症では、血液および脳脊髄液 (CSF) の IL-6 レベルが変化します。 IL-6 レベルは、統合失調症の精神病理学と認知に関連しています。 血清 IL-6 レベルは、前駆精神病、薬剤未使用の初回エピソード精神病 (FEP)、および統合失調症患者の第一度近親者でも増加します。 統合失調症以外の集団では、血清IL-6レベルが高いほど、認知能力が低下し、認知機能が低下し、海馬の体積が小さくなります。 FEP および慢性統合失調症では、IL-6 レベルは、左海馬の体積が小さいことの重要な予測因子です。
動物研究からの証拠も、統合失調症の病態生理学における IL-6 の推定上の役割を支持しています。 マウス妊娠中の母体への IL-6 の単回注射は、成体の子孫にプレパルスおよび潜在的な阻害障害を引き起こしました。 ラットの出生前免疫活性化モデルでは、成人の子孫は、抗精神病薬によって調節される、統合失調症の通常の発症年齢と相同な年齢で、血清IL-6レベルが上昇しています。 IL-6 のケタミン誘導ニューロン産生は、脳の N=ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチドリン酸 (NADPH)-オキシダーゼの活性化と、急速にスパイクするパルブアルブミンを発現する介在ニューロンの機能不全の原因となります。
私たちの他の以前の研究とともに、私たちの予備研究は、IL-6 が統合失調症の認知障害の新しい治療標的であるという強力な証拠を提供し、提案された試験の実現可能性を示しています。 簡単に言えば、統合失調症患者 64 人において、研究者らは、複数の潜在的な交絡因子を調整した後、統合失調症における認知の簡易評価 (BACS) において、より高い血中 IL-6 レベルがより大きな障害の有意な予測因子であることを発見しました。 6 人の被験者を対象とした 8 週間の非盲検試験では、抗精神病薬の補助として投与されたトシリズマブ (抗 IL-6 受容体モノクローナル抗体) は忍容性が高く、4 週間で BACS 言語の流暢さの有意な改善と関連がありました。 2、4、および 8 週でのシンボルコーディング、および 4 および 8 週での BACS 複合スコア。
提出後 1 年目に、1 つの臨床試験が計画されています。 治験責任医師は、統合失調症の安定した外来患者 30 人を対象に、抗精神病薬の補助としてのシルツキシマブの安全性、忍容性、および有効性を判断するために、9 週間のランダム化二重盲検プラセボ対照試験を実施します。
シルツキシマブはこれまで統合失調症の治療に使用されたことがなく、この方法での使用は実験的です. 多中心性キャッスルマン病の人に見られるリスクは知られていますが、統合失調症で使用すると未知のリスクがあるかもしれません. 臨床的に重大な副作用には、アナフィラキシー、腎不全、肺炎などがあります。 一般的なシルツキシマブの既知の副作用には、四肢の腫れ、疲労、かゆみ、発疹、体重増加、下痢、腹痛、および関節または手足の痛みが含まれます。 この薬の最も一般的な副作用は鼻咽頭炎で、これはシルツキシマブに長期間さらされた被験者の 63% で発生します。
統合失調症および統合失調感情障害の被験者は、オーガスタ大学の外来精神科クリニックまたは他のサテライト共同サイトからアクセスされます。 この研究には5回の訪問があります:スクリーニング、ベースライン、および3、6、および9週目。被験者は、シルツキシマブ(n = 15)またはプラセボ(n = 15)のいずれかに等しく無作為化され、現在の抗精神病薬および他の向精神薬の補助として. この研究には5回の訪問があります:スクリーニング、ベースライン、および3、6、および9週目。被験者は、シルツキシマブ(n = 15)またはプラセボ(n = 15)のいずれかに等しく無作為化され、現在の抗精神病薬および他の向精神薬の補助として. シルツキシマブ群の被験者は、多中心性キャッスルマン病の推奨用量に従って、ベースライン、3週目および6週目に11 mg / kgの注入を受けます。 プラセボ群の被験者は、ベースライン時、および3週目と6週目に生理食塩水(シルツキシマブ群と同じパッケージと容量)の注入を受けます。 被験者は、注入の完了後、さらに 30 分間監視されます。 ミラー博士は、注入中および注入後 30 分間、被験者を監視します。 治験責任医師は、各注入後 1 日目と 7 日目に電話で被験者に連絡し、注入関連の事象を評価します。 治験責任医師は、ベースライン時、および 3、6、9 週目に認知と精神病理を評価します。 治験責任医師は、血中サイトカイン (IL-6 を含む) とトリプトファン異化産物のマルチプレックス パネルも、ベースライン時と 3、6、9 週目に測定します。 スクリーニングでは、すべての被験者に、同意に署名するための評価、インフォームドコンセント、および精神障害の診断および統計マニュアル(DSM)の精神病および情動障害モジュールの構造化された臨床面接が実施されます。 治験責任医師は、病歴と身体検査、絶食検査(全血球計算 [CBC]、完全代謝プロファイル [CMP]、hsCRP、脂質パネル、尿検査、および尿薬物スクリーニング(UDS)、肝炎パネル、HIV、急速血漿)を行います。レージン [RPR]、および女性のヒト絨毛性ゴナドトロピン [hCG])、ツベルクリン皮膚テスト、および 12 誘導心電図。 ベースラインでは、研究者は陽性および陰性症候群スケール (PANSS)、BACS、および臨床全体印象スケール (CGI)、カルガリーうつ病スケール (CDS)、および簡易型健康調査 (SF-36) を実行し、IL-の採血を行います。 6 および高感度 c 反応性タンパク質 (hsCRP)。 3、6、および 9 週目に、調査官は間隔履歴、身体検査、PANSS、BACS、CGI、CDS、SF-36 を実行し、絶食ラボ (CBC、CMP、脂質パネル、hsCRP、尿検査、UDS、女性のhCG)。 練習効果を避けるために、異なるバージョンの BACS が使用されます。 患者は、任意の時点で除外基準を満たした場合、中止されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Brian J Miller, MD
- 電話番号:706-721-4445
- メール:brmiller@augusta.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Rebecca Nichols, MBA
- 電話番号:706-721-4605
- メール:rnichols@augusta.edu
研究場所
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Georgia
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Augusta、Georgia、アメリカ、30912
- 募集
- Augusta University
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コンタクト:
- Brian J Miller, MD
- 電話番号:706-721-4445
- メール:brmiller@augusta.edu
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コンタクト:
- Rebecca Nichols, MBA
- 電話番号:706-721-4605
- メール:rnichols@augusta.edu
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主任研究者:
- Brian J Miller, MD
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- インフォームドコンセントを与えることができる
- 統合失調症または統合失調感情障害の診断
- 臨床的判断に基づく安定性
- 非クロザピン系抗精神病薬を服用している
- 同じ向精神薬を4週間以上服用している
- hsCRP >0.3 mg/dL スクリーニング来院時
除外基準:
- 自己/他者への差し迫った危険
- 過去2週間の抗生物質の使用
- -免疫調節剤の現在の予定された使用
- 免疫障害の病歴
- 過去30日間の違法薬物使用
- 不安定または未治療の病状
- 胃腸潰瘍、憩室炎、悪性腫瘍、CNS脱髄障害、発作障害、または結核への曝露の病歴
- 低絶対好中球(
- 異常な肝機能 (AST または ALT > 正常上限の 1.5 倍) または腎機能 (BUN またはクレアチニン > 正常上限の 1.5 倍)
- 臨床的に重要であると判断された異常な検査結果
- 活動性または慢性感染症
- 妊娠中、授乳中、または避妊をしていない出産の可能性のある女性。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ:治療群
シルツキシマブ群の被験者は、多中心性キャッスルマン病の推奨用量に従って、ベースライン時、および3週目と6週目に11 mg / kgの注入を受けます
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捜査官
他の名前:
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プラセボコンパレーター:対照群
プラセボ群の被験者は、ベースライン時、および3週目と6週目に生理食塩水(シルツキシマブ群と同じパッケージと容量)の注入を受けます。
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プラセボ
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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認知の変化
時間枠:ベースラインと9週間
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統合失調症における認知の簡易評価 (BACS) は、この研究で認知を特徴付けるために使用される測定基準です。
BACS は 6 つのサブスケールで構成されています: 言語記憶 (0 ~ 75 の範囲)、作業記憶 (0 ~ 28 の範囲)、運動速度 (0 ~ 100 の範囲)、言語の流暢さ (測定は 2 回の 60 秒間の試行で生成された単語の総数です) 、注意力と処理速度 (範囲 0 ~ 110)、および実行機能 (範囲 0 ~ 22)。
サブスケールごとに、スコアが高いほど認知度が高いことを示します。
サブスケールごとに、標準偏差スコアが標準データに基づいて計算されました (Keefe et al.
統合失調症における認知の簡易評価 (BACS) の規範と標準化。
統合失調症研究 102 (2008) 108-115)。
BACS 複合スコアは、6 つのサブスケール スコアの平均標準偏差スコアとして計算されます。
BACS複合スコアの変化は、9週間のBACS複合スコアからベースラインのBACS複合スコアを差し引いて計算されます。
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ベースラインと9週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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精神病症状全体の変化
時間枠:ベースラインと9週間
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陽性および陰性症状尺度 (PANSS) は、この研究で精神病症状を特徴付けるために使用される測定基準です。
PANSS は 30 項目で構成され、各項目のスコアは 1 ~ 7 です。
PANSS 合計スコアの範囲は 30 ~ 210 です。
PANSS ポジティブ スコア (範囲 7 ~ 49)、PANSS ネガティブ スコア (範囲 7 ~ 49)、および PANSS 一般スコア (範囲 16 ~ 112) の 3 つのサブスケールがあります。
PANSS 合計スコアは、これら 3 つのサブスケールの合計です。
合計スコアとサブスケール スコアの値が高いほど、より深刻な精神病理を反映しています。
PANSS 合計スコアのプラスの変化は、精神病理学の増加を反映しています。
PANSS 合計スコアのマイナスの変化は、精神病理学の低下を反映しています。
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ベースラインと9週間
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
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