虚血性脳卒中患者の心血管リスクを層別化するための予後ツールの開発

背景と理論的根拠 確立された心血管疾患を持つ患者は、心血管イベントの再発と死亡のリスクが非常に高くなります 1。 それにもかかわらず、この非常にリスクの高いグループ内では、潜在的なリスクに大きなばらつきがあり、一部の患者はスペクトルの極端な端にあります 2,3。

これらの患者の特定は、PCSK9 阻害剤などの高コスト戦略の優先順位付けや、動脈性高血圧や脂質異常症などの修正可能な危険因子の積極的な治療などの管理戦略に影響を与える可能性があるため、最も重要です。 洗練されたリスク層別化は、予想される利益と重篤な有害事象のリスクとのバランスが境界線にある状況での治療決定の指針となる場合もあります。たとえば、積極的な抗血栓治療が必要な出血リスクの高い患者や、頭蓋内出血があり抗血栓治療の適応がある患者などです 4。 . さらに、集中的な追跡スケジュールからより多くの恩恵を受ける可能性のある患者を特定できる場合があります。 最後に、リスク層別化の改善は、患者が二次予防戦略を順守する動機にプラスの影響を与える可能性があります。

脳卒中は、心房細動（AF）、小血管疾患、アテローム性動脈硬化症などの病態生理学的に個別の疾患の多様なセットによって引き起こされる可能性がある病因学的に不均一な症候群であるため、虚血性脳卒中後の二次血管イベントのリスクが高い患者の特定は困難です。

CHA2DS2VASc スコアは、AF6-8 の有無にかかわらず、虚血性脳卒中患者の長期的な脳卒中転帰を予測することが示されています。

エッセン脳卒中リスク スコア (ESRS) は、CAPRIE 試験で虚血性脳卒中患者に由来し、脳卒中再発または主要な血管イベントの 1 年間のリスクを層別化することが示されました9。

ただし、虚血性脳卒中患者における両方のスコアの識別性能は控えめであり (1 年間の脳卒中再発と心血管イベントの c 統計値は約 0.55)、臨床応用にはさらなる改良が必要です10。

最近、TRA2°P-TIMI50試験で、安定した虚血性心疾患と以前の心筋梗塞（MI）を有するプラセボ治療を受けた患者の間でリスク層別化ツールが開発されました11。 このスコアは、簡単に評価できる 9 つの臨床パラメーター (年齢、真性糖尿病、高血圧、喫煙、末梢動脈疾患、脳卒中の既往、冠動脈バイパス移植の既往、心不全、腎機能障害) で構成される整数ベースのスキームであり、強い段階的関係を示しました。心血管死、心筋梗塞、虚血性脳卒中、およびその個々のコンポーネントの複合転帰の割合11。

脳卒中と虚血性心疾患は多くの危険因子を共有しており、INTERHEART および INTERSTROKE 研究では、9 または 10 の一般的な心血管危険因子が心筋梗塞または脳卒中の 90% 以上を占めることが示されています 12-14。 これに関連して、主にプライマリケアレベルの一般集団において、全体的な心血管リスク (心筋梗塞や脳卒中などのコンポーネントではなく) を予測するために、いくつかのリスク層別化モデルが導入されています15-18。 これに関連して、以前に MI を患った患者における TRA2°P スコアの予後性能は、虚血性脳卒中の患者にも拡張できるという仮説を立てることができます。 ただし、TRA2°P スコアは、元の出版物で以前に MI を患った患者のコホートと比較して、虚血性脳卒中患者のコホートで精度が低く、c 統計はそれぞれ 0.57 と 0.67 でした (未発表データ)。

虚血性脳卒中患者の全体的な血管リスクを予測するために現在利用可能なスキームは、管理上の決定に組み込むことができる信頼できる予後を提供しないことが明らかになります。

目的と研究への影響 この研究の目的は、基礎となる病因や病態生理学的機序に関係なく、虚血性脳卒中患者の主要有害心血管イベント (MACE) のリスクを層別化するための予後診断ツールを開発することです。

MACE は、患者のフォローアップ中の致命的ではない脳卒中、致命的ではない心筋梗塞、および心血管死の複合体として定義されます。 インデックスストローク以降のイベントまでの時間を評価します。 さらに、複数のイベント、つまり最初の結果イベントの後に発生するイベントも評価します。 脳卒中は、局所的または全体的な脳血管損傷によって引き起こされる神経機能障害の急性エピソードとして定義され、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、および未確定の脳卒中が含まれます。 これには、致命的および非致命的な脳卒中が含まれます。 徴候と症状が 24 時間以内に解消する場合、脳卒中は急性脳虚血の神経画像検査の証拠を必要とします (すなわち、 陽性の神経画像を伴う一過性脳虚血発作）。

心筋梗塞は、急性心筋虚血と一致する臨床環境における心筋壊死の証拠として定義されます。 MI の診断には、心筋壊死の証拠 (心臓バイオマーカーの変化または死後の病理学的所見のいずれか) と、臨床症状、心電図の変化、または心筋または冠動脈の画像検査の結果から得られる裏付け情報を組み合わせる必要があります。 心血管死には、脳卒中、心筋梗塞、心不全または心原性ショックによる死亡、突然死、またはその他の心血管系の原因によるその他の死が含まれます。 また、出血による死亡も含まれます。

特定の臨床設定のスコア一致要件のさまざまなカットオフ値のパフォーマンス (感度、特異性、精度、陽性適中率、陰性適中率など) を評価します。

虚血性脳卒中患者の心血管リスクを層別化するための適切に設計された予後予測ツールの開発は、最もリスクの高い患者の特定に役立つ可能性があるため、臨床医や権威機関に有用な情報を提供し、二次治療のための高コスト戦略を優先します。 PCSK9 阻害剤のような脳卒中予防。 予測ツールの一般化可能性は、データベースに含まれる母集団の代表性に依存します。基礎となる病態生理学的メカニズムに関係なく、虚血性脳卒中のすべての患者で分析が実行されることを考えると、スコアの一般化可能性は広いと予想されます。

研究デザインと研究集団 これは、1993 年から 2010 年の間に脳卒中発症後 24 時間以内に入院し、最大 10 年間フォローアップされた、史上初の急性虚血性脳卒中のすべての患者の前向き登録である Athens Stroke Registry におけるレトロスペクティブ分析です。年。 人口統計、病歴、血管危険因子、以前の治療、入院時の脳卒中の重症度、検査結果、画像データ、院内治療、退院時の投薬など、拡張された一連のパラメータが各患者に対して前向きに登録されます。

患者は、退院後 1、3、および 6 か月に外来診療所で前向きにフォローアップされ、その後は 10 年までまたは死亡するまで毎年追跡されます。 外来診療所に通うことができない患者については、患者または代理人との電話インタビュー、または医療関係者による患者の住居でのフォローアップが評価されました。 評価される結果は、心血管死亡率および全死因死亡率、心筋梗塞、脳卒中再発、および心筋梗塞、狭心症、急性心不全、心臓突然死、虚血性脳卒中再発および大動脈瘤破裂からなる複合心血管イベントです。 死亡とその原因は、死亡診断書、患者の入院記録、および一般開業医または家庭医からの情報から評価されます。

Athens Stroke Registry は、著名なジャーナルに質の高い出版物を掲載することで、多くの研究プロジェクトを支援してきました。 データセットには、適格なすべての患者、つまり約 3500 人の虚血性脳卒中患者が含まれることを期待しています。 データセットは、調査開始の前日にロックされます。

Athens Stroke Registry に登録されたデータへのアクセスは、責任者によって求められます。

包含基準 Athens Stroke レジストリに登録されている急性虚血性脳卒中のすべての患者は、根底にある病因または病態生理学的メカニズムに関係なく、分析に含まれます。

除外基準 頭蓋内出血または一過性脳虚血発作のある患者。 主要アウトカム 基礎となる病因または指標脳卒中の病態生理学的機序に関係なく、虚血性脳卒中患者における重大な有害心血管イベントのリスクを層別化するための十分に検証された予後予測ツール。

調査期間と手順の説明 調査は、開始後 18 か月以内に完了する予定です。

治療 これはレトロスペクティブ チャート レビュー分析であるため、研究参加者に治療は提供されません。

方法論とデータ分析 データセットは研究開始の前日にロックされます。 適切な記述統計を使用した患者パラメーターと結果の要約は、人口統計学的およびベースライン特性を含むすべての研究変数について提供されます。 平均、中央値、標準偏差、IQR、最小値、および最大値は、連続変数を要約するために使用されます。 カウントとパーセンテージは、カテゴリ変数を要約するために使用されます。

アルゴリズムの設計と開発 a) 回帰アプローチに基づく古典的な統計分析と、b) 機械学習 (ML) の 2 つの研究方法論を使用して、予測ツールを開発します。

スコアの全体的な予測能力は、感度対特異性をプロットすることによって生成される受信者動作特性曲線 (AUC-ROC) の下の領域を介して測定されます。 さらに、特定の臨床設定のスコア一致要件のさまざまなカットオフ値のパフォーマンス (感度、特異性、精度、陽性適中率、陰性適中率など) を評価します。 関連付けは、対応する 95% 信頼区間 (95% CI) と共にハザード比 (HR) として表示されます。

従う 2 つの分析方法論に関しては、次のとおりです。

• 回帰に基づく古典的な統計分析人口統計、病歴、血管危険因子、以前の治療、入院時の脳卒中の重症度、検査結果、画像データ、院内治療、退院時の投薬などの共変量を前方選択して多変量段階的回帰を実行します。 多変量解析の場合、有意水準は 5% に設定されます。 最終モデルの対数オッズは、提案されたスコアの係数を定義するために使用されます。
• 機械学習 従来の統計データ分析に加えて、最先端の機械学習 (ML) 予測アルゴリズムを適用して、主要な結果を予測する予後システムを開発します。 ML の最近の進歩は、ブレイン コンピューター インターフェイス、コンピューター ビジョン、自然言語処理と理解、センチメント分析、時系列予測、自動運転、不正検出などの科学分野の進歩を加速するのに大きく貢献しています。 臨床医学への ML の組み込みは、データのより良い分析と理解のための約束を保持します。 また、リアルタイムの臨床意思決定支援を実現するための鍵も保持しています。 予測は医学にとって目新しいものではありませんが、最近提案された ML アルゴリズムは、医療提供を大幅に改善することができます。 この研究では、さまざまな ML アプローチを試します (例: 従来型および畳み込みニューラル ネットワーク (ディープ ラーニング)、サポート ベクター マシン (SVM)] を使用して、堅牢な予測システムを構築し、新しい未知の入力を一般化できます。

検証

• 内部検証 内部検証は、ブートストラップとクロス検証を使用して実行されます。 ブートストラップは、データセットのコピーを作成し、これらのコピーで AUC を再計算することにより、モデルの予測能力を評価します。 クロス検証は、データセットを 2 つの部分 (60% ～ 40%) に分割し、モデルを一方の部分 (トレーニング データセット) に適合させ、もう一方の部分 (検証データセット) を使用してその予測能力を評価します。
• 2 つの分析方法間の検証 2 つの異なる分析アプローチ (回帰と機械学習を使用した古典的な統計分析) を使用してアルゴリズムを開発するアプローチは、内部検証の間接的な方法を可能にします。
• 外部検証 開発されたアルゴリズムは、LASTRO レジストリで外部検証されます。 LASTRO レジストリは、ギリシャのラリッサにあるラリッサ大学病院のテッサリア大学内科に入院した急性虚血性脳卒中の全患者の進行中の将来のレジストリです。 レジストリは 2014 年に開始され、George Ntaios 教授 (この文書に記載されている研究者主導研究の主任研究者) によって維持されています。 LASTRO レジストリに登録されている共変量は、Athens Stroke Registry に登録されている共変量と非常に類似しており、開発されたアルゴリズムの外部検証が容易になります。

さらに、可能であれば、開発したアルゴリズムを他の外部データセットで外部的に検証することを目指します。