切除後にctDNA陽性となったステージII黒色腫患者の治療におけるティラゴルマブ＋アテゾリズマブとアテゾリズマブの比較

ステップ 1 (Signatera アッセイ開発) 対象基準:

• 外科的に切除され、組織学的/病理学的にステージ II の皮膚黒色腫であることが確認されました。 最終的な外科的切除とランダム化の間は 16 週間を超えてはなりません。 治療は、手術による傷が完全に治癒した後にのみ開始する必要があります。
• 参加者は、これまでに完全な外科的切除を超える黒色腫の治療を受けていてはなりません。
• 18歳以上。
• 治験審査委員会が承認した書面によるインフォームド・コンセント文書（または、該当する場合は法的に権限を与えられた代理人の文書）を理解し、署名する意欲があること。

ステップ 1 (Signatera アッセイ開発) の除外基準:

• -登録の少なくとも2年前にすべての治療が完了しており、患者に疾患または上皮内悪性腫瘍（DCISなど）、基底細胞癌、または限局性皮膚扁平上皮癌の証拠がない悪性腫瘍を除く他の悪性腫瘍の病歴。
• 現在、他の治験薬を受け入れています。
• 肺炎の既往歴
• -アテゾリズマブおよびチラゴルマブ、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因すると考えられるアレルギー反応の病歴。
• -治験治療開始前3か月以内の重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害など）、不安定不整脈、または不安定狭心症。

• 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または既往歴、または多発性硬化症。ただし、以下に示す例外があります。

  • 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを投与されている患者が研究の対象となる。
  • インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる。
  • 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（たとえば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件をすべて満たす限り、研究の対象となります。

  • 発疹は体表面積の 10% 未満を覆わなければなりません

    • 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です
    • 過去12か月以内に、ソラレンと紫外線A波照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない
• 活動性結核。
• 同種幹細胞または固形臓器の移植歴がある
• スクリーニング時に B 型肝炎表面抗原 (HBsAb) が陽性。
• スクリーニング時の C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体検査が陽性 (HCV RNA 検査が陰性でない限り)。
• HBVに対する抗ウイルス療法による現在の治療
• スクリーニング時のエプスタイン・バーウイルス（EBV）ウイルスカプシド抗原免疫グロブリンM（IgM）検査陽性。 EBV PCR 検査は、急性感染または慢性活動性感染の疑いをスクリーニングするために、臨床的に示されているとおりに実行する必要があります。 EBV PCR検査陽性の患者は除外される。
• -CD137アゴニストまたは抗CTLA-4、抗PD-1、抗TIGIT、および抗PD-L1治療用抗体を含む免疫チェックポイント阻害療法による以前の治療。
• キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴
• HIV 患者は、CD4+ T 細胞数が 350 細胞/mcL 未満であるか、登録前 12 か月以内に AIDS を定義する日和見感染症の病歴がある場合を除き、対象となります。 DHHS 治療ガイドラインに従って効果的な ART との同時治療が推奨されます。

ステップ 2 (ランダム化と治療) 包含基準:

• ctDNA検査が陽性。

• 以下に定義される正常な骨髄および臓器機能:

  • 好中球絶対数 ≥ 1,500/mcL
  • リンパ球数 ≥ 500/mcL
  • 血小板数 ≥ 100,000/mcL
  • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL (この基準を満たすために患者は輸血される場合があります)
  • 総ビリルビン値が 1.5 x IULN を超える参加者の場合、総ビリルビン ≤ 1.5 x IULN、または直接ビリルビン ≤ IULN。既知のギルバート病患者は総ビリルビンが 3 x IULN 以下でなければなりません
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x IULN
  • アルカリホスファターゼ ≤ 2.5 x IULN
  • Cockcroft-Gault によるクレアチニン クリアランス ≥ 45 mL/min
  • 血清アルブミン ≥ 2.5 g/dL
  • PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固剤療法を受けている場合を除き、INR または PT ≤ 1.5 x IULN
  • PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、参加者が抗凝固剤療法を受けている場合を除き、aPTT ≤ 1.5 x IULN
• ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 1
• アテゾリズマブとチラゴルマブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、治験参加前および治験参加期間中、チラゴルマブの最終投与後90日間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。アテゾリズマブの最終投与後5か月間。 この研究の参加中に女性が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知しなければなりません。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究期間中、および研究完了後90日間に適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。

ステップ 2 (ランダム化と処理) の除外基準:

• 妊娠中および/または授乳中。 妊娠の可能性のある女性は、研究参加後 14 日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません。
• -治験治療開始前4週間以内の弱毒生ワクチンによる治療、または治験治療中のそのようなワクチンの必要性が予測される、チラゴルマブの最終投与後90日以内、またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内
• -治験治療開始前4週間以内または5薬物消失半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびIL-2を含むがこれらに限定されない）による治療。

• -治験治療の開始前または予期前の2週間以内に全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子α[TNF-α]薬を含むがこれらに限定されない）による治療以下の例外を除き、治験治療中の全身性免疫抑制薬の必要性の割合。

  • 急性の低用量全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた患者が研究の対象となる。
  • ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息に対するコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全に対する低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者が研究の対象となる。
• -治験治療の開始前4週間以内に大規模な外科的処置が行われた、または研究中に大規模な外科的処置が必要になると予想される。
• -治験治療開始前4週間以内の重度感染症（感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎、または治験責任医師の意見で患者の安全に影響を与える可能性がある活動性感染症による入院を含むがこれらに限定されない）
• -治験治療開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）がこの研究の対象となります。
• -治験治療開始前4週間以内または5薬物消失半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびIL-2を含むがこれらに限定されない）による治療。