PCOSにおけるメトホルミンの代謝応答とSLC22A1遺伝子の遺伝子多型

研究の目的 一般的な目的 PCOS の女性におけるメトホルミンに対する代謝反応と SLC22A1 遺伝子多型 (rs628031 および rs2282143) との関連の決定 特定の目的

• PCOS の女性における 24 週間のメトホルミン療法における代謝プロファイル (体格指数、胴囲、血圧、血糖状態、インスリン抵抗性、c-ペプチドおよび脂質) の変化を確認する
• PCOS の女性における SLC22A1 遺伝子多型 (rs628031 および rs2282143) の頻度の決定
• SLC22A1 遺伝子多型 (rs628031 および rs2282143) による PCOS 患者の野生型グループと変異型グループへの分類
• PCOS の女性における SLC22A1 遺伝子多型 (rs628031 および rs2282143) の野生群とバリアント群の間の 24 週間のメトホルミン療法の代謝変化の比較

その他:

• PCOSの女性におけるメトホルミンの短期的な副作用の決定
• SLC22A1 遺伝子多型 (rs628031 および rs2282143) の有無にかかわらず、PCOS の女性におけるメトホルミンの副作用の比較

材料および方法：

研究の種類:

前向き臨床研究

研究の場所:

BSMMU内分泌科

勉強期間：

2022年10月～2024年9月

調査対象母集団：

PCOSの生殖年齢（18〜35歳）の女性

サンプリング方法:

連続目的/便利なサンプリング

サンプルサイズ：

サンプルサイズは、次の式から計算されます。

n={(Zα + Zβ)^2 × (σ1^2 + σ2^2)} ÷ (μ1 - μ2)^2メトホルミン療法の週数は、バリアント遺伝子型では 2.3±2.5 および 3.2±3.2、2.0±1.9 および 3.9±2.9 でした。 それぞれ SLC22A1 rs628031 の野生遺伝子型。 バリアントと野生の遺伝子型の平均差は、0.9±0.7 と 1.9±1.0 でした。 それぞれ。

ここで、Zα= 95% 信頼レベルで 1.96、Zβ= 1.28、90% パワーで、μ1= rs628031 のバリアント遺伝子型におけるメトホルミン後の GIR の平均変化 (AG/GG) = 0.9、μ2 = 野生遺伝子型でのメトホルミン後の GIR の平均rs628031(AA) = 1.9、 両群とも標準偏差(SD)=1.5(σ1=σ2)と仮定

各グループで調査するサンプルの最小数、n= {(1.96 + 1.28)^2 × (1.52 + 1.52)} ÷ (0.9 - 1.9)^2

• {(3.24)^2 × (2.25 + 2.25)} ÷ (1.0)^2
• {10.50 × 4.50} ÷ 1 = 47.25 ÷ 1 = 47.25 この研究には、少なくとも 94 人の PCOS 患者が必要です。 ただし、ドロップアウトを考慮すると、少なくとも 100 人の PCOS 患者が研究に参加します。 必要に応じて、サンプル サイズを増やすことができます。

研究手順 新たに診断された生殖年齢（18〜35歳）の少なくとも100人の女性 PCOS患者は、BSMMUの内分泌科から連続して募集されます。 書面によるインフォームド コンセントを患者から取得し、週に 2 回、特定の日、時間、場所に絶食状態で来るように求めます。 関連する履歴（生殖、個人および家族の履歴）が取得され、身体検査（身長、体重、胴囲、股関節周囲、にきび、多毛症、表皮肥厚症）が行われ、すべてのデータが事前にテストされた半構造化された質問票に記録されます.

ベースラインでの採血:

約 10 ml の静脈血が各参加者から 8 ～ 12 時間の絶食で採取されます。 次に、75 gm の経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) を行い、2 時間後にさらに 5 ml の血液を採取します。 空腹時および OGTT の 2 時間後に採取した約 2 ml の血液を、採血当日の血糖測定用にフッ素化チューブに保存します。 バイアスを避けるためにすべての生化学的分析を完了した後、追加の 2 ml の全血を、ポリメラーゼ連鎖反応制限断片長多型 (PCR-RFLP) のために内分泌部門で摂氏 -70 度で保存します。 絶食中に採取した残りの 6 ml の血液と OGTT 後に採取した 3 ml の血液を 15 分間静置して凝固させます。 遠心分離後、血清を分離し、エッペンドルフに保管します。 適切なラベルを貼った後、-700℃の冷蔵庫で保存されます。 血清の生化学分析（グルコースおよび脂質プロファイル）は同日に行われ、インスリンおよびc-ペプチドは収集から7日以内に行われます。

介入 ライフスタイルの変更 患者は診断時にカウンセリングを受け、文書が提供されます。

ダイエット

• 栄養士が作成した個別の食事チャートが提供されます
• 太りすぎ/肥満: 体重維持食からの 500 Kcal/日の食事のエネルギー不足
• その他：体重維持食 身体活動
• 中程度の強度の身体活動 (6 km/h の速さで早歩き) を最低 150 分/週行い、筋力強化活動を週 2 日連続で行わない
• 少なくとも 10 分間の運動または約 1000 歩で活動を行い、毎日少なくとも 30 分、少なくとも週 5 日を達成することを目指します。

メトホルミンの処方 メトホルミンの各錠剤の成分 メトホルミンの各錠剤には、ポビドン、微結晶性セルロース、クロスカルメロース ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムの不活性成分とともに、メトホルミン 500 mg HCl、BP が含まれています。 さらに、錠剤のコーティングには、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、アカシアガム、マルトデキストリン、プロピレングリコール、天然香料が含まれています。

目録 メトホルミンのすべての錠剤は、ベースライン時および 1 回目の訪問時 (1 週目後)、および 12 週間のメトホルミン維持療法 (1500 mg/日) 後の 2 回目のフォローアップ訪問時に、研究者によって研究参加者に定期的に調剤されます。 メトホルミン錠剤は、製造元の指示に従って保存されます。 薬の有効期限と品質は定期的にチェックされます。

慣らし段階 メトホルミンは、夕食後に 1 日 1 回 500 mg で処方され、開始から 2 週間以内に主要な食事の後に 3 回に分けて 1 日 1500 mg に増量されます。 患者は、1500 mg/日のメトホルミンの開始から 1 週間後に、服薬コンプライアンスと副作用のチャートを持参するよう求められます。 1500 mg/日を許容できない患者は、代謝反応の分析のための研究から除外されます。

維持用量：24週間、3回に分けて1日1500mg フォローアップ：患者は、メトホルミン維持療法の1週間、12週間、および24週間後に、2週間のウィンドウ期間で3回のフォローアップ訪問に来るように要求されます。 最初のフォローアップ訪問中（1週間後）、患者の薬物コンプライアンスと副作用が監視されます。臨床状態とライフスタイル、薬物のコンプライアンス、および副作用は、12週間後に記録されます（2回目のフォローアップ訪問）。 24週間後（3回目の訪問）、患者の生化学的代謝プロファイルも上記の臨床情報で行われます。

24 週間後の採血 24 週間のメトホルミン療法と 8 ～ 12 時間の絶食後、約 8 ml の静脈血を採取して、FBG、HbA1C、インスリン、c-ペプチド、および脂質プロファイルと 75 gm OGTT を測定し、続いて 5 回グルコースとインスリンの測定のために、mlの血液が採取されます。

薬物コンプライアンス:

最初の 2 週間は毎週電話でモニタリングし、その後は研究者を訪問するたびにモニタリングします。 患者は、メトホルミンの空の水ぶくれを持って来るように求められます。 コンプライアンスを適切に監視するために、記録簿が維持されます。 研究のどの時点でも薬物コンプライアンスが95％未満の患者は、代謝反応の分析から除外されます。

有害事象のモニタリング:

各来院時に、患者には、事前に指定された胃腸（GI）イベントに注意するための有害事象（AE）日記が提供されます。 また、重篤な副作用 (SAE) または GI イベント以外のその他の AE についても尋ねられます。 すべての AE と SAE は所定の AE フォームに記録され、患者のファイルに保存されます。 患者は、バリア避妊法を厳密に使用するようにアドバイスされます。 血清ALTとクレアチニンは、メトホルミン療法の24週間後にも測定されます。