| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Amyloid Light Chain Amyloidosis | | Amiloidosis de cadenas ligeras de amiloide | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 | | E.1.2 | Level | LLT | | E.1.2 | Classification code | 10083938 | | E.1.2 | Term | Amyloid light-chain amyloidosis | | E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | Cohort 1:
- to characterize cardiac safety of different D-VCd treatment regimens in newly diagnosed systemic AL amyloidosis with cardiac involvement
- to identify potential mitigation strategies for cardiac toxicity
Cohort 2:
- to characterize the PK of SC daratumumab, among racial and ethnic minorities with newly diagnosed systemic AL amyloidosis treated with D-VCd | Cohorte 1:
- caracterizar la seguridad cardíaca de diferentes regímenes de tratamiento con D-VCd en la amiloidosis AL sistémica de nuevo diagnóstico con afectación cardiaca
- identificar posibles estrategias de mitigación de la toxicidad cardiaca
Cohorte 2:
- caracterizar la farmacocinética del daratumumab SC en distintas minorías raciales y étnicas con amiloidosis AL sistémica de nuevo diagnóstico tratada con DVCd | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | - to evaluate efficacy measures
- to assess the safety profile, including cardiac events
- to characterize the PK of SC daratumumab
- to assess the immunogenicity of SC daratumumab
- to monitor the clinical signs and symptoms of cardiac AL amyloidosis to identify possible predictive factors for cardiac events | - evaluar las medidas de la eficacia
- evaluar el perfil de seguridad, incluidos los acontecimientos cardiacos
- caracterizar la farmacocinética del daratumumab SC
- evaluar la inmunogenia del daratumumab SC
- estar atentos a los signos y síntomas clínicos de amiloidosis AL cardiaca para identificar posibles factores predictores de acontecimientos cardiacos | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | - >/= 18 years of age.
- New diagnosis of systemic AL amyloidosis based on both: (a) tissue deposition of amyloid in any organ other than bone marrow and (b) an underlying clonal plasma cell disorder as demonstrated by any one of the following:
• Clonal plasma cells in the bone marrow
• Monoclonal gammopathy in the serum or urine
• Abnormal free light chain ratio
- Measurable disease at screening defined by difference between iFLC and uninvolved FLC (dFLC) >/= 40mg/L per central laboratory
- Cohort 1: Cardiac involvement (AL amyloidosis Mayo Cardiac Stage II and Stage IIIa; see Appendix 6) with or without other organ(s) involved
- Cohort 2: One or more organs impacted by systemic AL amyloidosis according to consensus guidelines
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score of 0, 1 or 2.
- Pre-treatment clinical laboratory values meeting the following criteria during the Screening Phase:
• Hemoglobin >/= 8.0 g/dL (>/= 5 mmol/L); red blood cell transfusion allowed until 7 days before randomization/enrollment
• Platelets >/= 50×109/L; platelet transfusions are allowed until 7 days before randomization/enrollment
• Absolute Neutrophil count >/= 1.0×109/L
• Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase </= 2.5× ULN
• Total bilirubin </= 1.5 × ULN; except in participants with congenital bilirubinemia, such as Gilbert syndrome (in which case direct bilirubin </= 2×ULN is required)
• Estimated glomerular filtration rate >/= 20 mL/min/1.73 m2
- A female participant of childbearing potential must have a negative serum or urine test at screening and within 72 hours of the first dose of study treatment and must agree to further serum or urine pregnancy tests during the study.
- A female participant must be either of the following:
a. Not of childbearing potential
b. Of childbearing potential and practicing true abstinence or have a sole partner who is vasectomized or practicing at least 1 highly effective user independent method of contraception
Contraception must begin 4 weeks prior to dosing and continue for 1 year after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
- A male participant must wear a condom (with or without spermicidal foam/gel/film/cream/suppository) when engaging in any activity that allows for passage of ejaculate to another person during the study and for 6 months after discontinuation of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer. His female partner, if of childbearing potential, must also be practicing a highly effective method of contraception.
If the male participant is vasectomized, he still must wear a condom (with or without spermicidal foam/gel/film/cream/suppository), but his female partner is not required to use contraception.
- A female participant must agree not to donate eggs (ova, oocytes) or freeze for future use, for the purposes of assisted reproduction during the study and for a period of least 1 year after the last dose of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
- A male participant must agree not to donate sperm for the purpose of reproduction during the study and for a minimum of 6 months after receiving the last dose of cyclophosphamide or 3 months after discontinuation of daratumumab, whichever is longer.
- Signed an informed consent form (ICF).
Cohort 2 only: self-identified racial and ethnic minorities, including Black or African American. | - Edad >/= 18 años
- Amiloidosis AL sistémica de nuevo diagnóstico, basado en : (a) depósitos tisulares de amiloide en cualquier órgano distinto de médula ósea, y (b) trastorno de plasmocitos clonales subyacente, demostrado por cualquiera de lo siguiente:
• plasmocitos clonales en médula ósea
• gammapatía monoclonal en suero u orina
• cociente anormal de cadenas ligeras libres
- enfermedad medible en la selección, que se define por la diferencia entre iFLC (cadenas ligeras libres involucradas) y FLC (cadenas ligeras libres no involucradas) (dFLC) >/= 40mg/L, según el laboratorio central
- Cohorte 1: Afectación cardíaca (amiloidosis AL en estadios II y IIIa de la Clínica Mayo; véase el Apéndice 6), con o sin afectación de otro u otros órgano
- Cohorte 2: Afectación de uno o más órganos por la amiloidosis AL sistémica según las normas del consenso
- Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
- Determinaciones de laboratorio antes del tratamiento que cumplen los siguientes criterios durante la Fase de Selección :
• Hemoglobina >/= 8.0 g/dL (>/= 5 mmol/L); se permite la transfusión de hematíes hasta 7 días antes de la aleatorización/entrada en el estudio
• Plaquetas >/= 50×109/L; se permite la transfusión de plaquetas hasta 7 días antes de la aleatorización/entrada en el estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos >/= 1.0×109/L
• Aspartato aminotransferasq y alaninq aminotransferasq </= 2.5× límite superior de la normalidad (ULN)
• Bilirrubina total </= 1.5 × ULN, excepto en los participantes con bilirrubinemia congénita, como síndrome de Gilbert (en cuyo caso se precisa una bilirrubina directa </= 2×ULN)
• Tasa de filtración glomerular estimada >/= 20 mL/min/1.73 m2
- Las mujeres participantes potencialmente fértiles deberán tener un resultado negativo de una prueba de embarazo (en suero u orina) en la selección y en el plazo de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; también deberán estar de acuerdo en que se les practiquen nuevas pruebas de embarazo (en suero u orina) durante el estudio.
- Las mujeres participantes deben presentar una de las siguientes características:
a. No ser potencialmente fértiles
b. Si son potencialmente fértiles, deben practicar una abstinencia real o tener una sola pareja que está vasectomizada, o practicar como mínimo 1 método anticonceptivo altamente efectivo cuya eficacia no dependa de la usuaria
Las medidas anticonceptivas deben iniciarse como mínimo 4 semanas antes del tratamiento y continuar hasta 1 año después de la suspensión de la ciclofosfamida o hasta 3 meses después de la suspensión del daratumumab, eligiéndose el mayor de estos plazos.
-Los hombres participantes deben utilizar preservativos (con o sin espuma/gel/película/crema/ óvulo espermicidas) en toda actividad sexual que posibilite el paso del eyaculado a otra persona, durante el estudio y los 6 meses siguientes a la suspensión de la ciclofosfamida o los 3 meses de la suspensión del daratumumab, eligiéndose el mayor de estos plazos. También sus parejas femeninas, si son potencialmente fértiles, deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo.
Aunque el varón participante esté vasectomizado, deberá seguir utilizando preservativos (con o sin espuma/gel/película/crema/óvulo espermicidas), pero no será necesario que su pareja femenina utilice un método anticonceptivo.
- Las mujeres participantes deberán estar de acuerdo en no donar óvulos o congelarlos para su empleo futuro a fines de reproducción asistida, durante el estudio y durante un periodo de como mínimo 1 año después de la última dosis de ciclofosfamida o de 3 meses de la suspensión del daratumumab, eligiéndose el mayor de estos plazos .
- Los varones participantes deberán estar de acuerdo en no donar semen a fines de reproducción, durante el estudio y durante un periodo de como mínimo 6 meses después de la última dosis de ciclofosfamida o de 3 meses después de la suspensión del daratumumab, eligiéndose el mayor de estos plazos.
-Firma del documento de consentimiento informado (DCI).
Solo en la Cohorte 2: minorías raciales y étnicas auto-identificadas, incluidos negros o afro-americanos. | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | - Prior therapy for systemic AL amyloidosis or multiple myeloma including medications that target CD38, with the exception of 160 mg dexamethasone or equivalent corticosteroid maximum exposure prior to randomization/enrollment.
- Previous or current diagnosis of symptomatic multiple myeloma per International Myeloma Working Group (IMWG) Criteria.
- Participant received any of the following therapies:
a. treatment with an investigational drug or used an invasive investigational medical device within 14 days or at least 5 half-lives, whichever is less.
b. vaccinated with an investigational vaccine (except for COVID-19, live attenuated or replicating viral vector vaccines within 4 weeks prior to randomization/enrollment.
- Stem cell transplantation – Planned stem cell transplant during the first 9 cycles of protocol therapy are excluded. Stem cell collection during the first 9 cycles of protocol therapy is permitted.
- Grade 2 sensory or Grade 1 painful peripheral neuropathy.
- Evidence of significant cardiovascular conditions (as specified in protocol)
- History of malignancy (other than AL amyloidosis) within 3 years before the date of randomization
- Contraindications or life-threatening allergies, hypersensitivity, or intolerance to any study treatment or its excipients, including bortezomib, boron, mannitol, or cyclophosphamide or any of its metabolites
- Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to monoclonal antibodies, hyaluronidase, human proteins, or their excipients, or known sensitivity to mammalian-derived products
- Pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 1 year after discontinuation of cyclophosphamide or 100 days after the last dose of daratumumab, whichever is longer
- Plans to father a child while enrolled in this study or within 100 days after the last dose of study treatment
- Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) <50% of predicted normal
- Moderate or severe persistent asthma within the past 2 years, or currently has uncontrolled asthma of any classification
- Participant is known to be positive for human immunodeficiency virus (HIV), with 1 or more of the following:
• Not receiving highly active antiretroviral therapy (ART)
• Had a change in ART within 6 months of the start of screening
• Receiving ART that may interfere with study treatment (consult Sponsor for review of medication prior to enrollment)
• CD4 count <350 at screening
• Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-defining opportunistic infection within 6 months of start of screening
• Not agreeing to start ART and be on ART >4 weeks plus having HIV viral load <400 copies/mL at end of 4-week period (to ensure ART is tolerated and HIV controlled)
- Seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HbsAg]). (Conditions for resolved infection are specified in protocol)
- Known to be seropositive for hepatitis C (except in the setting of a sustained virologic response [SVR], defined as aviremia at least 12 weeks after completion of antiviral therapy).
- Any serious underlying medical or psychiatric condition or disease, that is likely to interfere with study procedures or results, or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in this study, such as:
• Evidence of serious active viral or bacterial infection, requiring systemic antimicrobial therapy, or uncontrolled systemic fungal infection.
• Active autoimmune disease or a history of autoimmune disease within 2 years. EXCEPTION: Participants with vitiligo, type I diabetes, and prior autoimmune thyroiditis that is currently euthyroid based on clinical symptoms and laboratory testing are eligible regardless of when these conditions were diagnosed.
• Disabling psychiatric conditions (eg, alcohol or drug abuse), severe dementia, or altered mental status.
- Any other issue that would impair the ability of the participant to receive or tolerate the planned treatment at the study site, to understand informed consent or any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the participant or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
- Major surgical procedure within 2 weeks before randomization/enrollment or has not fully recovered from an earlier surgical procedure, or has major surgical procedure planned during the time the participant is expected to participate in the study.
- Any form of non-AL amyloidosis, including wild type or mutated (ATTR) amyloidosis. | - Tratamiento previo de amiloidosis AL sistémica o de mieloma múltiple, lo que incluye medicamentos dirigidos frente a CD38, con la excepción de la recepción de como máximo 160 mg de dexametasona o la dosis equivalente de otro corticosteroide antes de la aleatorización/entrada en el estudio.
- Diagnóstico previo o actual de mieloma múltiple sintomático según los criterios del IMWG
- El participante ha recibido alguno de los siguientes:
a. Tratamiento con un medicamento en fase de investigación o empleo de un producto sanitario invasivo en fase de investigación en el plazo de los 14 días anteriores o como mínimo 5 semividas del fármaco, eligiéndose el menor de estos .
b. Vacunado con una vacuna experimental (excepto frente a la COVID-19, vacunas con vectores virales vivos atenuados o replicantes en el plazo de las 4 semanas anteriores a la aleatorización/entrada en el estudio
-Trasplante de células madre – No podrán participar los sujetos que tengan programado un trasplante de células madre durante los 9 primeros ciclos del tratamiento del protocolo. Se permite la recogida de células madre durante los 9 primeros ciclos del protocolo.
- Neuropatía periférica sensitiva de Grado 2 o dolorosa de Grado 1
- Evidencia de enfermedades cardiovasculares importantes (de acuerdo a su especificación en el protocolo)
- Antecedentes de neoplasia maligna (distinta de la amiloidosis AL) en el plazo de los 3 años anteriores a la fecha de la aleatorización
- Contraindicaciones o alergias de riesgo vital, hipersensibilidad o intolerancia a cualquiera de los tratamientos del estudio o a sus excipientes, incluidos bortezomib, boro, manitol o ciclofosfamida o cualquiera de sus metabolitos
- Conocimiento de alergias, hipersensibilidad o intolerancia a anticuerpos monoclonales, hialuronidasa, proteínas de origen humano o sus excipientes o conocimiento de hipersensibilidad a los productos derivados de mamíferos
- Embarazo o lactancia o planificación de embarazo durante la participación en el estudio o en el plazo de 1 año después de la suspensión de la ciclofosfamida o dentro de los 100 días siguientes a la última dosis de daratumumab, eligiéndose el mayor de estos plazos
- Planificación de engendrar un hijo por parte de un varón durante la participación este estudio o dentro de los 100 días siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio
-Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50% del teórico
- Asma persistente moderado o severo en el curso de los 2 últimos años, o actualmente asma no controlado de cualquier clasificación
- Conocimiento de positividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con 1 o más de lo siguiente :
• Sin tratamiento antirretroviral (TAR) altamente activo
• El sujeto ha tenido un cambio en su TAR en el plazo de los 6 meses anteriores al inicio de la selección
• En tratamiento con un TAR que puede interferir con el tratamiento del estudio (antes de la inclusión en el estudio, consúltese con el Promotor para la revisión de la medicación)
• Recuento de CD4 <350 en la selección
• Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) - definición de infección oportunista en el plazo de los 6 meses anteriores al inicio de la selección
• No conformidad en iniciar TAR y seguir con TAR >4 semanas, más presentar una carga viral del VIH <400 Al término del periodo de 4 semanas (para comprobar la tolerancia del TAR y garantizar el control del VIH)
- Seropositividad de hepatitis B (lo que se define como resultado positivo del antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg]). (En el protocolo se especifican las condiciones para la definición de resolución de la infección)
- Seropositividad de hepatitis C
- Todo proceso o enfermedad médico o psiquiátrico grave que pudiera interferir con los procedimientos o los resultados del estudio o que, en opinión del investigador, suponga un riesgo para la participación en este estudio, como, por ejemplo:
• Evidencia de infección bacteriana o vírica activa grave que precisa tratamiento o infección fúngica sistémica no controlada.
• Enfermedad autoinmunitaria activa o antecedentes de enfermedad autoinmunitaria en los 2 años anteriores.
• Trastornos psiquiátricos invalidantes (por ejemplo, alcoholismo o drogadicción), demencia severa o trastorno mental.
- Cualquier otro problema que pueda afectar a la capacidad del participante para recibir o tolerar el tratamiento programado en el centro del estudio o para comprender el consentimiento informado
- Procedimiento quirúrgico mayor en el plazo de las 2 semanas anteriores a la aleatorización/entrada en el estudio o sujeto que no se ha recuperado por completo de un procedimiento quirúrgico anterior o con programación de cirugía mayor durante su tiempo previsto de participación en el estudio
- Cualquier forma de amiloidosis no Al, incluida la amiloidosis de tipo natural o mutada | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | Cohort 1:
- incidence and severity of cardiac events
Cohort 2:
- C[trough] | Cohorte 1:
- Incidencia y severidad de los acontecimientos cardíacos
Cohorte 2:
- C[trough] | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | Cohort 1: approximately 12-months after 120 participants have been randomized.
Cohort 2: cycle 3 day 1 predose | Cohorte 1: aproximadamente 12 meses después de la aleatorización de 120 participantes
Cohorte 2: ciclo 3 día 1 antes de la dosis | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | - Overall HemCR and HemCR rate at 6 months
- Rate of VGPR or better
- Time to HemCR (or VGPR or better)
- Duration of response (HemCR and VGPR or better)
- Organ response rate (OrRR) at 6 months and 12 months for kidney, heart, liver
- Overall survival (OS)
- Time to next treatment (TNT)
- Incidence and severity of AEs
- Pharmacokinetic profile of daratumumab
- Immunogenicity of daratumumab and rHuPH20
- Clinical signs and symptoms of cardiac AL amyloidosis | - Tasas de Overall HemCR y de HemCR a los 6 meses
- Tasa de VGPR o mejor
- Tiempo hasta HemCR (o VGPR o mejor)
- Duración de la respuesta (HemCR y VGPR o mejor)
- Tasa de respuesta orgánica (Organ response rate, OrRR) a los 6 meses y 12 meses en riñón, corazón, hígado,
- Supervivencia global (Overall survival, OS)
- Tiempo hasta el siguiente tratamiento (Time to next treatment, TNT)
- Incidencia y severidad de los acontecimientos adversos
- Perfil farmacocinético del daratumumab
- Inmunogenia de daratumumab y de rHuPH20
- Signos y síntomas clínicos de amiloidosis AL cardiaca | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | HemCR rate at 6 months
OrRR at 6 and 12 months
All other secondary end points during the conduct of the study. | Tasa de HemCR a los 6 meses
OrRR a los 6 y 12 meses
Todos los demás criterios de valoración secundarios durante el desarrollo del estudio . | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description | | Cohort 2 is not randomized | |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description | | Cohort 1: different treatment schedule. VCd starting at cycle 1 day 1 or at cycle 4 day 1. | |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Canada | | Germany | | Greece | | Italy | | Netherlands | | Spain | | United Kingdom | | United States | | France | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
