급성 단순 충수염에서 항생제 대 위약 (APPACIII)

급성충수염은 응급실에서 발생하는 복통의 가장 흔한 원인이며 충수절제술은 가장 흔한 응급 복부 수술이다. 급성 맹장염의 평생 위험은 남성에서 8.6%, 여성에서 6.7%입니다. Stakes 데이터에 따르면 핀란드에서는 2010년에 6,377건의 충수 절제술(남성 3,242건, 여성 3,135건, 평균 연령 35세)이 수행되었으며 총 건수는 입원일수는 16111일이었고 평균 입원기간은 3일이었다.

급성 충수돌기염은 외과적 응급실 방문의 가장 흔한 원인이지만 진단은 여전히 ​​어렵다. 임상 진단은 이전에 환자 병력, 신체 검사 및 실험실 소견뿐만 아니라 임상 외과 진단을 기반으로 했습니다. 급성 맹장염의 진단을 돕기 위해 여러 채점 시스템이 만들어졌지만18-20, 수술 전 영상 촬영 없이 임상 진단의 정확도는 남성과 여성을 합한 환자 그룹에서 약 76-80%입니다.

급성 충수염은 역사적으로 항상 응급 충수 절제술이 필요한 천공으로 진행되는 것으로 여겨져 왔기 때문에 일부 환자 집단에서 최대 40%까지 높은 충수 절제술 음성 비율이 이전에는 좋은 수술 관행으로 받아들여졌습니다. 지난 20년 동안 일반적으로 급성 복부와 급성 맹장염에서 전용 영상을 사용하여 진단 정확도가 향상되었습니다.

대규모 역학 연구를 바탕으로 복잡(천공) 맹장염과 단순(비천공) 맹장염이 서로 다른 역학적 경향을 따른다는 사실이 알려졌습니다. 이러한 관련되지 않은 역학적 경향은 충수염의 두 가지 형태에 대해 서로 다른 병태생리학을 시사합니다. 합병증이 없는 급성 충수염 환자는 외과적 개입이 필요하지 않을 수 있고 천공 없이 자발적으로 해결될 수도 있으므로 감별 진단이 필수적입니다. 대부분(약 80%)의 급성 맹장염 사례는 복잡하지 않습니다.

천공, 맹장 결석, 농양 또는 종양의 의심 소견으로 정의되는 복합 급성 충수염은 농양이 있는 경우를 제외하고는 보존적으로 관리되는 경우가 많아 응급 충수 절제술이 필요합니다.

충수결석은 맹장에 석회화된 분변 응고로 인해 내강 폐쇄가 발생하며 가장 흔한 형태의 복잡한 급성 충수돌기염입니다. Vons et al.의 첫 번째 무작위 연구에서. 수술적 치료와 CT를 진단적 포함기준으로 사용한 항생제 치료를 비교한 결과, 수술 전 CT 스캔에서 맹장 결석의 존재는 합병증 위험을 유의하게 증가시키는 유일한 요인이었고 항생제 치료 실패와 관련된 유일한 요인이기도 했다. 급성 맹장염. 실제로 Vons 등이 분석에서 맹장 결석이 있는 환자를 제외했다면 연구에서 치료군 간의 개입 후 복막염 발병률에 유의미한 차이가 없었을 것입니다.

CT 영상은 거의 완벽한 진단 정확도로 진단을 확립하기 때문에 급성 맹장염 진단의 기본 영상 방식이자 황금 표준입니다. CT 영상의 장점은 높은 정확도, 가용성, 수행 및 해석의 용이성이며 장 가스, 심한 복통 또는 극단적인 체질의 영향을 거의 받지 않는다는 점입니다. CT의 주요 단점은 방사선 노출입니다.

수술 전 CT 영상의 사용 증가는 불필요한 충수 절제술의 수를 줄이는 부정적인 충수 절제술 비율에 미치는 영향을 평가하여 철저히 평가되었습니다. 2010년 네덜란드에서는 의심되는 급성 맹장염에 대한 의무 영상 지침이 시행되었습니다. 구현 후 음성 충수 절제율은 23%에서 6%로 크게 떨어졌습니다(p<0.001). 수술 합병증 발생률을 20%에서 14%로 줄이고 환자당 평균 비용을 594유로 절감했습니다.

CT 이미징의 유리한 진단 성능은 저선량 CT 프로토콜의 개발을 통해 방사선 노출을 최소화하기 위한 프로토콜의 최적화를 장려했습니다. 저선량 프로토콜은 진단 정확도를 유지하면서 합리적으로 달성 가능한 낮은 원칙과 균형을 이룹니다. 그러나 정맥 조영제를 사용하는 저용량 프로토콜은 일상적인 임상 실습에서 여전히 구현되지 않습니다. 이러한 프로토콜은 조영제 강화 평가에 대한 요구가 더 광범위하기 때문에 고급 최적화 및 검증이 필요합니다. Kim 등은 조영증강 저선량 CT(선량-길이 곱의 중간 방사선량 116mmGy)가 표준선량 조영증강 CT(중간 방사선량 521mmGy)에 비해 열등하지 않으며 충수절제 음성률이 3.5% 및 3.2%임을 보여주었다. % 각각이며 충수돌기 천공률 또는 추가 영상이 필요한 환자에서는 통계적 유의성이 없습니다.

연구자들은 급성 충수돌기염 진단을 위한 저선량 CT 스캔을 최적화하고 복잡하지 않은 급성 충수염과 복잡하지 않은 급성 충수염을 구별하기 위해 전향적 관찰 연구(OPTICAP 시험, NCT02533869, 투르쿠 대학 병원 윤리 위원회 승인)를 수행했습니다. 이 연구에서는 최적의 진단 정확도로 방사선을 최소화하는 것을 목표로 15가지 다른 이미징 프로토콜을 사용한 팬텀 이미징을 수행했습니다. 팬텀 프로토콜은 2명의 위장관 방사선 전문의의 맹검 평가에 의해 평가되었으며 임상 단계를 위해 가장 성능이 좋은 2개의 프로토콜이 선택되었습니다. 임상 평가에는 선임 소화기 외과 의사가 평가한 합병증이 없는 급성 맹장염이 의심되는 환자에 대해 이러한 이미징 프로토콜을 모두 수행하는 것이 포함되었습니다. 등록된 모든 환자는 이미징 프로토콜의 민감도와 특이성을 평가하기 위해 복강경 충수 절제술을 받았습니다. APPAC III 시험에서 사용하기 위해 두 가지 가장 최적의 이미징 프로토콜이 선택되었습니다. BMI > 30 환자를 위한 저선량 CT 프로토콜 1개와 BMI 30을 초과하는 환자를 위한 최적화된 표준 CT 프로토콜 1개.

100년이 넘도록 충수 절제술은 모든 급성 충수염 환자의 표준 치료법이었습니다. 그러나 APPAC 임상시험 결과 합병증이 없는 급성 맹장염 환자의 대다수(73%)가 항생제 단독으로 성공적으로 치료된 것으로 나타났습니다. 우리는 또한 처음에 항생제로 치료를 받고 나중에 충수 절제술을 받은 환자 중 어느 누구도 항생제 치료를 안전한 1차 치료로 정의하는 주요 합병증이나 이환율 증가가 없음을 보여주었습니다. 복잡한 급성 맹장염 환자는 응급 맹장 절제술이 필요하며 이러한 환자를 조기에 식별하는 것이 매우 중요합니다. 복강경 충수 절제술은 개방 충수 절제술에 비해 낮은 이환율과 빠른 회복을 제공하는 충수 절제술의 황금 표준이 되었습니다. 합병증이 없는 급성 충수염 환자의 경우 일상적인 충수 절제술을 포기하고 항생제 치료의 최적 사용을 평가할 때가 왔습니다.

응급 충수 절제술은 천공성 충수돌기염의 매우 높은 사망률과 항상 천공성 질환으로 발전하는 급성 충수염의 자연적 경과에 대한 가정 때문에 처음으로 옹호되었습니다. 이것은 1886년 Reginald Fitz에 의해 처음 보고되었으며, 그는 처음에 맹장염이라는 용어를 처음 만들었고 오른쪽 아래 사분면 감염의 원인으로 맹장을 확인했습니다. Fitz는 또한 충수 절제술 전 시대의 대규모 부검 시리즈에서 환자의 1/3이 급성 충수염의 자발적 해결을 암시하는 이전 충수염 염증의 증거가 있었다고 언급했습니다.

급성 충수염은 급성 게실염("좌측 충수염")과 유사하며 이러한 유사성은 일반적인 근본적인 병인을 시사하는 역학 연구에서 나타났습니다. 복잡하지 않은 급성 게실염에서 항생제 치료의 이점이 없는 것으로 나타난 1건의 다기관 무작위 시험, 1건의 인구 기반 연구, 1건의 사례 대조 연구 및 1건의 전향적 관찰 연구가 있습니다. 이 연구에서 보고된 합병증 발생률은 낮으며(약 2%), 합병증이 없는 급성 게실염에서 항생제 없이 외래 환자 관리도 실행 가능하고 잘 작동하며 안전한 것으로 나타났습니다. APPAC III 시험은 실제로 병원 약국 절차를 마무리하기 위해 먼저 3-5명의 파일럿 환자를 모집할 것입니다.

APPAC III 연구의 목적은 급성 단순 급성 충수염의 치료에서 항생제 요법의 역할을 평가하기 위해 단순 급성 충수염 치료에서 항생제 요법과 위약을 비교하는 것입니다. 연구 가설은 합병증이 없는 급성의 치료에 항생제 요법이 필요하고 중재 후 10일에 평가된 1차 종료점으로 항생제 요법이 자발적 해결(위약)보다 우수하다는 것입니다.

표본 크기 계산은 두 가지 비율에 대한 단측 Pearson의 χ2 검정을 기반으로 했습니다. 샘플 크기는 항생제 7군에서 입원 중 추정 성공률 94%로부터 계산되었습니다. 성공률 15% 포인트 감소는 임상적으로 중요한 차이로 간주되어 위약군에서 추정된 79% 성공률로 이어집니다. 검정력 0.8(1-β)과 단측 유의 수준(α) 0.05인 그룹 간에 15% 포인트 차이(항생제 - 위약)를 감지하려면 그룹당 64명의 환자가 필요하다고 추정했습니다. 시험 시작 전에 병원 약국 절차 및 임상에서의 약물 전달을 마무리하기 위해 3-5명의 파일럿 환자를 모집할 것입니다. 파일럿 연구 등록 속도와 임상시험 수행 시 인지된 어려움을 기반으로 실제 비상 상황에서 합리적인 시간 내에 이 임상시험을 완료하기 위해 예상되는 등록 지연을 고려해야 합니다. 표준 근무 시간에만 가능한 병원 약국 서비스에 의존하는 응급 수술 환자 등록, 수석 외과의 등록 요건 및 맹장염 환자의 입원 시간과 병원 약국 근무 시간 간의 불일치로 구성된 이러한 문제로 인해 연구력에 대한 세 가지 시나리오를 만들도록 지시했습니다. 분석 및 등록할 환자 수.

시나리오 A에서 성공률의 15% 포인트 감소는 위약 그룹에서 약 79%의 성공률로 이어지는 임상적으로 중요한 차이로 간주됩니다. 그룹 간 15% 포인트 차이(항생제 - 위약)를 감지하려면 그룹당 64명의 환자가 필요하다고 추정했습니다. 총 142명의 환자 중 10%의 탈락률로 추정되며, 그룹당 71명의 환자가 연구에 등록됩니다. 시나리오 B에서 임상적으로 중요한 차이는 20% 포인트이고 위약 그룹의 예상 성공률은 74%이며 이 차이를 감지하려면 그룹당 41명의 환자가 필요합니다. 총 92명의 환자 중 10%의 탈락률로 추정되며, 그룹당 46명의 환자가 연구에 등록됩니다. 시나리오 C에서 임상적으로 중요한 차이는 25% 포인트이고 위약 그룹의 예상 성공률은 69%이며 이 차이를 감지하려면 그룹당 29명의 환자가 필요합니다. 총 64명의 환자 중 10%의 탈락률로 추정되며, 그룹당 32명의 환자가 연구에 등록됩니다. 연구 병원당 목표로 하는 최소 샘플 크기는 10명의 환자입니다. 우리의 가설은 항생제 치료가 위약보다 더 효과적인 치료라는 것이기 때문에 일방적 테스트가 사용될 것입니다. 샘플 크기 계산은 SAS System for Windows, 버전 9.4(SAS Institute Inc., Cary, NC)의 Power 프로시저를 사용하여 수행되었습니다.

2019년 4월 1일, 외부 안전 모니터링 위원회와 핵심 연구 그룹으로 구성된 연구 위원회는 계획 A가 대상 시나리오인 환자 등록을 기반으로 이러한 시나리오 중 어느 것이 가장 실현 가능한지 평가할 것입니다. 이 시점에서 적극적인 모집은 임상적으로 현실적인 등록 시나리오에 대한 결정이 내려질 때까지 계속됩니다. 평가 날짜는 마지막 연구 병원이 등록을 시작한 후 정확히 1년 후에 설정됩니다.