난치성 재생불량성 빈혈 환자에서 트롬보포이에틴-수용체 작용제 엘트롬보팍의 파일럿 연구

중증 재생 불량성 빈혈(SAA)은 생명을 위협하는 혈액 질환으로 면역억제 약물 요법이나 동종 줄기 세포 이식으로 효과적으로 치료할 수 있습니다. 그러나 이식 옵션이 없는 환자의 20-40%는 면역억제 요법에 반응하지 않고 지속적인 중증 혈소판 감소증을 보입니다. 생명을 위협하는 호중구감소증이 호전되는 면역억제 요법에 반응하는 환자도 때때로 지속적인 혈소판감소증을 보입니다. 두 환자 그룹(즉, 면역억제 요법에 대한 비반응자 및 지속성 혈소판감소증 반응자) 정기적인 혈소판 수혈이 필요하며 이는 비용이 많이 들고 불편하며 더 심각한 출혈 합병증의 위험이 있습니다.

트롬보포이에틴(TPO)은 혈소판 생산의 주요한 내인성 조절인자입니다. 거핵구 전구체 TPO 수용체에 결합하면 TPO는 성숙한 거핵구 및 혈소판 생산을 증가시키기 위해 여러 가지 신호 전달 이벤트를 시작합니다. 트롬보포이에틴은 또한 시험관 내 및 동물 모델에서 보다 원시적인 다계열 전구체 및 줄기 세포에 대한 자극 효과를 갖는다. 2세대 소분자 TPO 작용제인 eltrombopag(Promacta)는 건강한 피험자와 만성 면역 혈소판 감소성 자반증(ITP) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이 있는 혈소판 감소 환자에서 혈소판을 증가시키는 것으로 나타났습니다. Eltrombopag는 경구로 투여되며 임상 시험에서 내약성이 우수합니다. 재조합 TPO와 달리 자가항체를 유도하는 것으로 밝혀지지 않았다. 엘트롬보팍은 2008년 11월 20일에 코르티코스테로이드, 면역글로불린 또는 비장 절제술에 대한 반응이 불충분한 만성 면역(특발성) 혈소판감소성 자반병 환자의 혈소판감소증 치료에 대해 FDA 가속 승인을 받았습니다.

거핵구 부족과 혈소판 생성 감소가 재생불량성 빈혈 환자의 혈소판감소증의 원인이 되므로, 이제 우리는 면역억제 요법 불응성 혈소판감소증이 있는 재생불량성 빈혈 환자에서 eltrombopag의 비무작위 시범 연구인 이 2상을 제안합니다.

피험자는 50mg/일(동아시아인의 경우 25mg/일)의 경구 투여량으로 연구 약물을 시작할 것이며 임상적으로 지시된 대로 20,000/이상으로 안정적인 혈소판 수를 유지하는 최저 투여량으로 증감할 것입니다. 내약성을 최대화하면서 기준선 위의 microL. 혈소판 치료 반응은 3개월에 혈소판 수가 기준선보다 20,000/microL로 증가하거나 최소 8주 동안 수혈 독립적인 안정적인 혈소판 수로 정의됩니다. 치료 전 헤모글로빈이 9g/dL 미만인 피험자에 대한 적혈구 반응은 포장 적혈구(PRBC) 수혈 지원 없이 헤모글로빈이 1.5g/dL 이상 증가하거나 단위 감소로 정의됩니다. 이전 8주 동안의 치료 전 수혈 횟수와 비교하여 연속 8주 동안 최소 4회 PRBC 수혈의 절대 횟수만큼 수혈. 호중구 반응은 치료 전 절대 호중구 수(ANC)가 0.5 x 10(9)/L 미만인 사람에서 최소 100% 증가 또는 0.5 x 10(9)/L보다 큰 절대 증가로 정의됩니다. 12주에 혈소판, 적혈구 및/또는 호중구 반응이 있는 피험자는 연구 외 기준을 충족할 때까지 연구 약물(확장 액세스)을 계속할 수 있습니다. 12주에 혈소판, 적혈구 또는 호중구 반응이 있는 피험자는 시험의 확장 액세스 부분에 참여하기 위해 동의하기 전에 추가 4주 동안(적격성을 보장하기 위해) 연구 약물을 계속 사용할 수 있습니다. 환자는 연구 외 기준을 충족할 때까지 확장 액세스 시험에 남아 있을 수 있습니다.

1차 목표는 면역억제 요법에 반응하지 않는 혈소판감소증이 있는 재생불량성 빈혈 환자에서 경구용 트롬보포이에틴 수용체 작용제(TPO-R 작용제) 엘트롬보팍의 안전성과 효능을 평가하는 것이다.

2차 목표에는 출혈 에피소드의 발생률 및 중증도 분석과 삶의 질에 대한 영향이 포함됩니다.

1차 종료점은 혈소판 수 및/또는 혈소판 수혈 요건, 헤모글로빈 수치, 적혈구 수혈 횟수 또는 국제 실무 그룹 기준에 따라 측정된 호중구 수의 변화로 정의된 약물 반응자의 일부와 다음과 같은 독성 프로필이 될 것입니다. CTCAE 기준을 사용하여 측정했습니다. 혈소판 치료 반응은 3개월에 혈소판 수가 기준선보다 20,000/microL로 증가하거나 최소 8주 동안 수혈 독립적인 안정적인 혈소판 수로 정의됩니다. 치료 전 헤모글로빈이 9g/dL 미만인 피험자에 대한 적혈구계 반응은 연속 8회 동안 헤모글로빈이 1.5g/dL 이상 증가하거나 PRBC 수혈 단위가 50% 이상 감소한 것으로 정의됩니다. 이전 8주 동안의 치료 전 수혈 횟수와 비교한 반응 평가 전 주. 호중구 반응은 치료 전 절대 호중구 수(ANC)가 0.5 x 10(9)/L 미만인 사람에서 ANC가 100% 이상 증가하거나 ANC가 10(9)/L의 0.5배 이상 증가한 것으로 정의됩니다. .

2차 종료점에는 출혈 발생률이 포함됩니다. 혈청 트롬보포이에틴 수준의 변화(enzyme-linked immunosorbent assay, R&D Systems로 측정) 및 건강 관련 삶의 질(Medical Outcomes Study 36-Item Short Form General Health Survey, 버전 2[SF36v2J]로 측정); Metric) 12주에 측정.