저용량 아스피린이 ACS 후 더 효과적일까요? (WILLOW-ACS) (WILLOW-ACS)

아스피린은 ACS의 치료 및 허혈성 심장 질환의 이차 예방에서 확립된 역할을 합니다. ACS에서 ISIS-2(1988)의 획기적인 아스피린 임상시험에서 혈전 용해와 유사한 정도의 이점을 부여했습니다. 아스피린에 두 번째 항혈소판제(P2Y12 억제제)를 추가하면 NSTE-ACS(Yusuf, Zhao et al. 2001) 및 STEMI(Chen, Jiang et al. 2005, Sabatine, Cannon et al. 2005). 경구 P2Y12 억제제에는 2가지 주요 부류가 있습니다: 클로피도그렐 또는 프라수그렐과 같은 비가역적으로 결합하는 티에노피리딘 제제 및 시클로펜틸 트리아졸로피리미딘 티카그렐로와 같은 가역적으로 결합하는 약물.

최소 1년 동안 매일 2회 아스피린과 티카그렐러 90밀리그램(mg)을 병용하는 것이 유럽 지침에서 권장하는 ACS의 현재 표준 치료를 나타냅니다(Steg, James et al. 2012, Roffi, Patrono et al. 2015).

아스피린은 비가역적 아세틸화에 의해 COX(cyclo-oxygenase) 효소를 억제하고, 저용량에서는 COX1에 대한 상대적 선택성을 나타내며, 이는 혈전 촉진 및 혈관 수축성 에이코사노이드인 트롬복산 A2(TXA2)의 합성을 담당합니다. 더 높은 용량에서 아스피린은 또한 COX2를 억제하여 항혈전 및 혈관 확장 화합물 프로스타사이클린(PGI2)의 방출을 감소시킬 수 있습니다. 아스피린은 PGI2보다 상대적으로 TXA2를 더 많이 억제함으로써 혈소판 응집을 억제할 수 있습니다. 비가역적 결합으로 인해 COX는 핵이 없기 때문에 효소를 재생할 수 없기 때문에 수명(일반적으로 10-12일) 동안 혈소판에서 억제됩니다(Patrono 1994). 현재 PGI2는 전신보다는 국소적으로 작용하며 건강한 개인의 경우 COX1이 PGI2 생산의 대부분을 담당할 수 있다고 생각됩니다(Kirkby, Lundberg et al. 2012). 그러나 죽종성 질환이 있는 환자의 경우 병든 혈관벽에서 더 많은 COX2 발현이 있으므로(Schonbeck, Sukhova et al. 1999) 이는 혈전증에 가장 취약한 부위에는 적용되지 않을 수 있습니다. COX2 선택적 억제제는 심혈관 위험 증가와 관련이 있으며 이는 용량 의존적이며 클래스 효과인 것으로 보입니다(Mukherjee, Nissen et al. 2001, Bhala, Emberson et al. 2013).

모든 항혈전제는 출혈 위험이 있습니다. 항혈소판 효과 외에도 위에서 아스피린에 의한 COX1 억제는 산 유발 염증 및 궤양을 유발하여 출혈을 유발할 수 있습니다. P2Y12 억제제(Mehta, Tanguay et al. 2010)와 병용할 때를 포함하여 더 낮은 용량의 아스피린이 더 낮은 위장관 출혈률과 관련이 있다는 증거가 있습니다(Valkhoff, Sturkenboom et al. 2012).

영국에서는 75mg od가 아스피린의 표준 유지 용량이며 Antithrombotic Trialist Collaborators의 합의는 더 높은 용량이 추가 이점을 제공하지 않으며 2차 예방을 위해 사용될 때 합병증 비율을 증가시킬 수 있다는 것입니다(2002). 이 특정 용량의 사용은 소아용 항염증 용량으로서의 원래 제형에서 비롯되며 이전에 사용된 단위에서 대략 1알갱이로 선택되었습니다. DAPT에서 ACS 환자의 아스피린 용량에 대한 연구는 1건만 수행되었지만 이것은 ticagrelor가 아닌 clopidogrel을 사용하는 환자만 포함했으며 75mg 미만의 아스피린 용량을 평가하지 않았습니다(Mehta, Tanguay et al. 2010).

아스피린과 티카그렐러는 ACS에서 허혈성 합병증 예방에 있어 아스피린과 클로피도그렐보다 우수하지만 출혈 합병증의 비율이 증가합니다(Wallentin, Becker et al. 2009). 저용량에 비해 고용량의 아스피린을 복용하는 환자에서 클로피도그렐에 비해 티카그렐러의 이점이 감소했다는 일부 증거가 있습니다(Mahaffey, Wojdyla et al. 2011).

P2Y12와 아라키돈산 경로는 연결된 것으로 보입니다. P2Y12 억제는 혈소판에서 TXA2 방출을 감소시키는 것으로 나타났으며(Armstrong, Leadbeater et al. 2011) 시험관 내에서 PGI2의 항혈소판 효과를 강화합니다(Cattaneo and Lecchi 2007). 티카그렐러는 클로피도그렐보다 더 강력한 P2Y12 억제제로 작용하므로(Storey, Angiolillo et al. 2010) 이에 더 기여할 수 있습니다.

티카그렐러는 적혈구 아데노신 흡수 억제(Bonello, Laine et al. 2014), 전임상 모델에서 경색 크기 감소, 높지만 낮지는 않은 아데노신 및 COX2 의존 효과를 포함하여 클로피도그렐에서는 볼 수 없는 다발성 효과가 있습니다. 복용량 아스피린 (Nanhwan, Ling et al. 2014). 급성이 아닌 만성 티카그렐러 치료는 COX2 발현을 상향 조절할 수 있으며(Nanhwan, Ling et al. 2014) 티카그렐러는 클로피도그렐이 아니라 경색 후 재형성을 개선하고(Ye, Birnbaum et al. 2015) 혈관 평활근에 항수축 효과가 있습니다. 아스피린(Grzesk, Kozinski et al. 2013)이 아니라 고용량에 의해 억제되는 ADP에 노출되었을 때 근육 세포.

또한, 대부분의 ACS 환자에게 제공되는 스타틴은 COX2 의존적 메커니즘에 의해 경색 크기를 감소시키며, 다시 이 효과는 용량 의존 방식으로 아스피린에 의해 억제됩니다(Birnbaum, Lin et al. 2007). 따라서 고용량의 아스피린에 의한 COX2 억제는 이러한 이점을 감소시킬 수 있습니다.

건강한 지원자 연구에서 1일 1회 75mg의 아스피린은 체외에서 prasugrel(Leadbeater et al 2011)에 대해 혈소판에 약간의 추가 효과만 제공했으며 prasugrel(Armstrong et al 2011) 및 ticagrelor(Kirkby)에서도 유사한 결과가 나타났습니다. et al 2011) in vitro에서 혈소판 활성화가 발생하고 급성기 이후에도 지속되는 급성 관상동맥 증후군 환자에 대한 연구가 이루어지지 않았기 때문에 이 추가 효과의 임상적 의미는 알려져 있지 않습니다(Ault, Cannon et al. 1999). ).

티카그렐러 단독요법이 실제로 DAPT에 비해 이점을 제공할 수 있다고 제안되었으며(Warner, Armstrong et al. 2010) 초기 기간 이후의 ACS 환자를 포함한 2건의 임상시험이 현재 진행 중입니다(National Institutes of Health 2014, National Institutes of Health 2015) ). 그러나 강력한 P2Y12 억제가 있는 상태에서 아스피린이 여전히 약간의 항혈소판 효과를 가지고 있다는 사실을 고려할 때, 특히 건강한 개인이 아닌 환자에서 증거가 부족한 현재를 고려할 때 아스피린을 완전히 생략하는 것이 고위험 환자에서 최적의 전략이 아님을 증명할 수 있습니다.

아스피린은 용량 의존적 방식으로 생체 내에서 TXA2 및 PGI2를 억제하며 20mg만큼 낮은 일일 용량은 TXA2 방출을 상당히 억제하는 것으로 나타났습니다(Warner, Nylander et al. 2011). 출혈 시간(Kallmann, Nieuwenhuis et al. 1987). 75mg OD 미만의 아스피린 용량은 P2Y12 억제제와 함께 연구되지 않았습니다. 따라서 티카그렐러의 존재 하에서 항혈소판 효과를 유지하면서 유익한 COX2에 대한 아스피린의 효과를 감소시키는 전략은 현재 표준보다 낮은 용량일 수 있습니다.

투약 빈도도 최적화할 수 있습니다. 아스피린은 투여 후 신속하게 혈장에서 제거되지만 그 효과는 비가역적 억제제로서의 특성으로 인해 혈소판의 수명 동안 지속됩니다(Patrono 1994). 그러나 상당한 비율의 인구가 높은 혈소판 교체율을 가지고 있어 효과 지속 시간이 줄어들고 부적절한 혈소판 억제로 이어질 수 있습니다. 이것은 허혈성 심장 질환이 있는 환자의 경우인 것으로 나타났으며 진성 당뇨병, 비만 및 흡연자가 있는 환자에서 가장 자주 문제가 됩니다(Henry, Vermillet et al. 2011). 1일 2회 투약은 더 많은 일관성을 제공할 수 있습니다(Rocca, Santilli et al. 2012, Paikin, Hirsh et al. 2015). 다시 말하지만, 이것은 P2Y12 억제제와 함께 사용했을 때 연구되지 않았습니다. 티카그렐러는 1일 2회 복용하므로 이런 방식으로 아스피린을 투여받아도 환자에게 큰 불편은 없을 것이다.