정신분열증에서의 실툭시맙

정신분열병에서 염증에 대한 병태생리학적 역할은 이 분야에서 더 오래 지속되는 발견 중 하나였습니다. 최근 다른 만성 질환에서 염증과 뇌 사이의 복잡한 상호 작용에 대한 이해가 높아짐에 따라 정신 분열증에서 이러한 관계를 더 잘 알 수 있게 되었습니다. 여러 시험에서 항정신병약과 함께 비스테로이드성 항염증제(NSAID)로 치료하는 것이 정신분열증의 정신병리를 상당히 개선하는 것과 관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 사이토카인은 말초와 뇌에 영향을 미치는 염증의 주요 조절자입니다. 혈청 사이토카인 수치는 두 연구에서 반응을 예측했으며 다른 연구에서는 NSAID 보조 치료로 인지 기능이 개선되는 경향을 발견했습니다. 이러한 발견은 일부 정신분열증 환자의 염증에 대한 병태생리학적 역할에 대한 중요한 실증적 지원을 제공합니다. 이러한 시험의 두 가지 중요한 제한 사항은 다음과 같습니다. a) 조사된 제제는 관련 있는 오프 타겟(즉, 비면역) 효과가 있고 b) 말초 혈액의 염증 증거가 포함 기준이 아니어서 신호를 감소시켰을 수 있습니다. -대 잡음비.

정신분열증은 현재의 치료에도 불구하고 지속되는 인지 장애와 관련이 있으며 삶의 질과 전반적인 기능을 결정하는 중요한 요인입니다. 수렴되는 증거는 인터루킨-6(IL-6)이 정신분열증의 인지 장애에 대한 유망한 치료 표적임을 시사합니다. IL-6은 말초혈액 백혈구, 중추신경계(CNS) 미세아교세포 및 성상세포에서 생성되는 사이토카인입니다. IL-6 유전자는 정신분열증의 위험 인자이며 혈청 IL-6 수치에 영향을 미칠 수 있습니다. 혈액 및 뇌척수액(CSF) IL-6 수치는 정신분열증에서 변경됩니다. IL-6 수치는 정신분열증의 정신병리 및 인지와 관련이 있습니다. 혈청 IL-6 수치는 전구 정신병, 약물에 노출되지 않은 초발성 정신병(FEP) 및 정신분열증 환자의 직계 가족에서도 증가합니다. 정신분열증 이외의 인구에서 혈청 IL-6 수치가 높을수록 인지 능력 저하, 인지 기능 저하, 해마 부피 감소와 관련이 있습니다. FEP 및 만성 정신분열증에서 IL-6 수치는 더 작은 왼쪽 해마 용적의 중요한 예측인자입니다.

동물 연구의 증거는 또한 정신분열증의 병태생리학에서 IL-6의 추정적 역할을 뒷받침합니다. 마우스 임신 중 모계에 IL-6를 한 번 주사하면 성체 자손에서 전박동과 잠재적 억제 결핍이 발생했습니다. 쥐의 출생 전 면역 활성화 모델에서, 성체 자손은 항정신병약물에 의해 조절되는 정신분열병의 일반적인 발병 연령과 상동성이 있는 연령에서 혈청 IL-6 수치가 증가했습니다. IL-6의 케타민 유도 신경 생산은 뇌 N=nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-oxidase의 활성화와 빠르게 스파이크하는 parvalbumin-expressing interneurons의 기능 장애를 담당합니다.

우리의 다른 이전 작업과 함께 우리의 예비 연구는 IL-6가 정신분열증의 인지 장애에 대한 새로운 치료 표적이라는 강력한 증거를 제공하고 제안된 시험의 타당성을 입증합니다. 간단히 말해서, 64명의 정신분열증 환자에서 연구자들은 여러 잠재적 교란 요인을 통제한 후 정신분열증의 인지에 대한 간략한 평가(BACS)에서 더 높은 혈중 IL-6 수치가 더 큰 손상의 중요한 예측인자라는 것을 발견했습니다. 6명의 피험자를 대상으로 한 8주 공개 시험에서 항정신병약과 함께 투여한 토실리주맙(항IL-6 수용체 단클론 항체)은 내약성이 좋았고 4주째 BACS 언어 유창성, BACS 숫자의 상당한 개선과 관련이 있었습니다. 2주, 4주 및 8주에 기호 코딩 및 4주 및 8주에 BACS 종합 점수.

제출 후 첫 해에 1건의 임상 시험을 계획하고 있습니다. 연구자들은 30명의 안정적인 정신분열증 외래 환자를 대상으로 항정신병 약물의 보조제로서 실툭시맙의 안전성, 내약성 및 효능을 결정하기 위해 9주간 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험을 실시할 예정입니다.

Siltuximab은 이전에 정신분열증 치료에 사용된 적이 없으며 이러한 방식으로 사용하는 것은 실험적입니다. 다발성 캐슬만병 환자에게서 발견된 위험은 알려져 있지만 정신분열증에 사용될 때 알려지지 않은 위험이 있을 수 있습니다. 임상적으로 유의미한 약물 이상반응으로는 아나필락시스, 신부전, 폐렴 등이 있습니다. 흔한 실툭시맙의 알려진 부작용으로는 사지 부기, 피로, 가려움증, 발진, 체중 증가, 설사, 복통, 관절 또는 사지 통증이 있습니다. 약물의 가장 흔한 부작용은 실툭시맙에 장기간 노출된 피험자의 63%에서 발생하는 비인두염입니다.

정신 분열증 및 정신 분열 정동 장애가 있는 피험자는 Augusta 대학의 외래 환자 정신과 클리닉 또는 기타 위성 협력 사이트에서 접근할 수 있습니다. 이 연구는 5번의 방문이 있습니다: 스크리닝, 베이스라인 및 3주, 6주 및 9주. 피험자는 현재 항정신병 약물 및 기타 향정신성 약물과 함께 실툭시맙(n=15) 또는 위약(n=15)에 동등하게 무작위 배정됩니다. . 이 연구는 5번의 방문이 있습니다: 스크리닝, 베이스라인 및 3주, 6주 및 9주. 피험자는 현재 항정신병 약물 및 기타 향정신성 약물과 함께 실툭시맙(n=15) 또는 위약(n=15)에 동등하게 무작위 배정됩니다. . 실툭시맙 그룹의 피험자는 다발성 캐슬만병에 대한 권장 용량에 따라 기준선과 3주 및 6주에 11mg/kg을 주입받습니다. 위약군 피험자는 기준선과 3주차 및 6주차에 일반 식염수(실툭시맙군과 동일한 포장 및 용량)를 주입받습니다. 피험자는 주입 완료 후 추가 30분 동안 모니터링됩니다. Miller 박사는 주입 기간과 주입 후 30분 동안 피험자를 모니터링할 것입니다. 조사관은 주입 관련 사건을 평가하기 위해 각 주입 후 1일과 7일에 피험자에게 전화로 연락할 것입니다. 연구자들은 기준선과 3, 6, 9주차에 인지 및 정신병리를 평가할 것입니다. 조사관은 또한 기준선과 3주, 6주 및 9주차에 혈액 사이토카인(IL-6 포함) 및 트립토판 이화물질의 다중 패널을 측정할 것입니다. 스크리닝 시, 모든 피험자는 정신 장애 진단 및 통계 편람(DSM) 정신병 및 정동 장애 모듈에 대한 동의, 정보에 입각한 동의 및 구조화된 임상 면담에 서명하기 위한 평가를 받게 됩니다. 조사관은 병력 및 신체 검사, 금식 실험실(전체 혈구 수[CBC], 완전 대사 프로필[CMP], hsCRP, 지질 패널, 소변 검사 및 소변 약물 선별(UDS), 간염 패널, HIV, 급속 혈장 reagin[RPR] 및 인간 융모성 성선자극 호르몬[hCG](여성의 경우)), 투베르쿨린 피부 검사 및 12-리드 심전도. 기준선에서 조사관은 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS), BACS, 임상적 전반적 인상 척도(CGI), 캘거리 우울증 척도(CDS) 및 약식 건강 조사(SF-36)를 수행하고 IL- 6 및 고감도 c-반응성 단백질(hsCRP). 3주, 6주 및 9주에 조사관은 간격 이력, 신체 검사, PANSS, BACS, CGI, CDS, SF-36을 수행하고 금식 실험실(CBC, CMP, 지질 패널, hsCRP, 소변 검사, UDS, 및 여성의 hCG). 연습 효과를 피하기 위해 다른 버전의 BACS가 사용됩니다. 환자는 언제든지 제외 기준을 충족하는 경우 철회됩니다.