재발성 또는 불응성 다발성 골수종 또는 비호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 MT-0169 연구

포함 기준 파트 1(RRMM 환자만 해당)

1. 개정된 IMWG 진단 기준에 따라 MM 진단 확인
2. 치료에 실패했거나 내약성이 없거나 임상적 이점을 부여하는 것으로 알려진 이용 가능한 요법의 후보가 아닌 RRMM 환자

3. 이전 치료에 대한 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.

   1. ≥1 프로테아좀 억제제(PI), ≥1 면역조절제(IMiD) 및 ≥1 스테로이드에 불응성이어야 함
   2. 이전에 3개 이상의 이전 치료 라인을 받았거나, 1개 라인에 PI와 IMiD의 조합이 포함된 경우 이전에 2개 이상의 라인 치료를 받았어야 합니다(항-CD38 요법으로 사전 치료가 허용됨).

4. 다음 중 ≥1로 정의되는 측정 가능한 질병:

   1. 혈청 단백질 전기영동(SPEP)에서 혈청 M-단백질 ≥500mg/dL(≥5g/L).
   2. 소변 단백질 전기영동(UPEP)에서 소변 M 단백질 ≥200mg/24시간.
   3. 혈청 FLC 비율이 비정상적인 경우 관련된 FLC 수준이 ≥10mg/dL(≥100mg/L)인 혈청 FLC 분석 결과.

5. 위의 측정 가능한 질병 기준을 충족하지 않는 혈청 M-단백, 소변 M-단백 또는 침범된 면역글로불린 FLC 환자는 다음 중 1개 이상일 경우 자격이 됩니다.

   1. 형질 세포 비율이 30% 이상인 골수(BM) 흡인/생검
   2. 단일 직경이 ≥2cm인 형질세포종 병변이 1개 이상인 PET 영상.
6. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 점수가 0 또는 1인 경우.
7. 스크리닝 심전도(ECG)에서 Fridericia 방법(QTcF)으로 교정된 정상 QT 간격[남성의 경우 ≤450밀리초(ms) 또는 여성의 경우 ≤470ms의 QTcF]

8. 입장 시 다음 임상 실험실 기준을 충족해야 합니다.

   1. 총 빌리루빈 ≤1.5*길버트 증후군을 제외한 정상 범위의 상한(ULN)(직접 빌리루빈은 <2.0*ULN이어야 함)
   2. 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤2.5*ULN.
   3. 예상 사구체 여과율(eGFR) ≥30(mL/분/1.73 제곱미터[m2]), 신장 질환(MDRD) 방정식의 수정 사용
   4. 절대 호중구 수(ANC) ≥1000/㎟(/mm3)(≥1.0*109/리터[/L]); ≥750/mm3(≥0.75*109/L)은 BM의 형질 세포가 >50%인 참가자에게 허용될 수 있습니다.
   5. 혈소판 수 ≥75,000/mm3(≥75*109/L); 50,000/mm3 이상(≥50*109/L)은 BM의 형질 세포가 >50%인 참가자에게 허용될 수 있습니다.
   6. 검사 전 7일 이내에 수혈 없이 헤모글로빈 ≥7.5g/dL.
   7. 혈청 알부민 ≥2.5g/dL.

9. 다음과 같은 여성 환자:

   1. 스크리닝 전 최소 1년 동안 폐경 후이거나
   2. 외과적으로 불임이거나
   3. 가임 가능성이 있는 경우 연구 시작부터 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 동시에 매우 효과적인 피임 방법 1개와 추가 효과적인 차단 방법 1개를 실행하는 데 동의하거나
   4. 선호하는 일상 생활 방식[주기적 금욕(예: 달력, 배란, 증체온, 배란 후 방법), 금단, 살정제만 사용, 수유성 무월경은 허용되지 않는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의합니다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.]

10. 다음과 같은 외과적 불임 수술(정관수술 후)을 받은 남성 환자:

    1. 전체 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 90일까지 효과적인 장벽 피임법을 실행하는 데 동의하거나
    2. 선호하는 일반적인 생활 방식[주기적 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법), 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되지 않는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의합니다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.]

포함 기준 파트 2(RRMM 및 RRNHL 환자 모두)

1. ECOG 수행 점수 0 또는 1.
2. 남성의 경우 ≤450ms 또는 여성의 경우 ≤470ms의 QTcF로 정의되는 ECG 스크리닝에서 정상 QTcF

3. 연구 등록 시 다음 임상 실험실 기준을 충족해야 합니다.

   1. 길버트 증후군을 제외한 총 빌리루빈 ≤1.5*ULN(직접 빌리루빈은 <2.0*ULN이어야 함)
   2. 혈청 ALT 및 AST ≤2.5*ULN
   3. eGFR ≥30mL/분/1.73 m2(MDRD 방정식)
   4. ANC ≥1000mm3(≥1.0*109/L); ≥750/mm3(≥0.75*109/L)의 수는 BM에서 >50%의 형질 세포를 가진 참가자에게 허용될 수 있습니다.
   5. 혈소판 수 ≥75,000/mm3(≥75*109/L); ≥50,000/mm3(≥50*109/L)의 값은 BM에서 >50%의 형질 세포를 가진 참가자에게 허용될 수 있습니다.
   6. 검사 전 7일 이내에 수혈 없이 헤모글로빈 ≥7.5g/dL
   7. 혈청 알부민 ≥2.5g/dL

4. 다음과 같은 여성 환자:

   1. 스크리닝 전 최소 1년 동안 폐경 후이거나
   2. 외과적으로 불임이거나
   3. 가임 가능성이 있는 경우 연구 시작부터 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 동시에 매우 효과적인 피임 방법 1개와 추가 효과적인 차단 방법 1개를 실행하는 데 동의하거나
   4. 선호하는 일상 생활 방식[주기적 금욕(예: 달력, 배란, 증체온, 배란 후 방법), 금단, 살정제만 사용, 수유성 무월경은 허용되지 않는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의합니다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.]

5. 다음과 같은 외과적 불임 수술(정관수술 후)을 받은 남성 환자:

   1. 전체 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 90일까지 효과적인 장벽 피임법을 실행하는 데 동의하거나
   2. 선호되고 일상적인 생활 방식[주기적 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법), 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되지 않는 경우 진정한 금욕을 실천하는 데 동의합니다. 여성용 및 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됨] RRNHL 환자에 대한 포함 기준 파트 2

6. 국소 병리 보고서에 기초한 다음 NHL 아형의 병리학적으로 확인된 진단:

   1. 맨틀 세포 림프종(MCL) i. 노드 MCL
   2. 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) i. DLBCL-NOS ii. 형질모세포 림프종(PbL) iii. 원발성 삼출성 림프종(PEL). iv. 원발성 삼출성 림프종(PMBL)
   3. 여포 림프종
   4. 버킷 림프종(BL)
   5. 말초 T 세포 림프종(PTCL) i. PTCL-NOS(CD38 양성의 생검 증거가 있는 경우 MTD/RPTD에서 적격) ii. 혈관면역모세포성 T세포 림프종(AITL)
   6. 결절외 NK/T 세포 림프종(ENKTL)-비강 유형
7. RRNHL은 치료에 실패했거나 내약성이 없거나 표준 치료(SOC)로 간주되거나 임상적 이점을 부여하는 것으로 알려진 이용 가능한 요법의 후보가 아니라고 결정됩니다.

8. 림프종에 대한 루가노 분류에 따라 적어도 1개의 측정 가능한 질병 부위.

   1. 가장 긴 직경(LDi)이 1.5cm보다 큰 측정 가능한 결절 병변 또는
   2. LDi가 1.0cm보다 큰 측정 가능한 결절외 병변

9. CD38 양성 종양의 증거. 다음 중 하나라도 허용됩니다.

   1. 가장 최근의 생검 또는 혈액 샘플[유세포 분석(FCM) 또는 면역조직화학(IHC)]에서 CD38 발현의 증거 또는
   2. IHC OR에 의해 CD38 발현에 대해 평가된 가장 최근에 보관된 조직
   3. 주기 1 1일 35일 이내에 IHC에 의한 CD38 발현 평가를 위한 신선한 생검 또는
   4. 주기 1 1일 35일 이내에 FCM에 의해 평가된 순환 NHL 세포가 포함된 신선한 혈액 샘플(BM 생검 절제 림프절 생검, 관련 기관의 코어 생검은 모두 허용 가능한 방법이며, 바늘 흡인은 그렇지 않음을 확인합니다. 양성 CD38 발현의 모든 수준이 적합합니다). 미세 바늘 흡인은 후원자의 의료 모니터와 논의한 후 사례별로 허용될 수 있습니다.

RRMM 환자에 대한 포함 기준 파트 2

1. IMWG 진단 기준에 따른 MM 진단 확인:
2. 치료에 실패한 RRMM은 SOC로 간주되거나 임상적 이점을 부여하는 것으로 알려진 이용 가능한 요법의 후보가 아니라고 결정되거나 내약성이 없습니다.

3. 이전 치료에 대해 다음 기준을 충족해야 합니다.

   1. ≥1 PI 및 ≥1 IMiD에 불응성 또는 불내성
   2. 이전 3개 이상의 이전 치료 라인 또는 이전 치료 라인 중 1개에 PI 또는 IMiD의 조합이 포함된 경우 이전 2개 이상의 치료를 받은 경우(항 CD38 치료 순진한 코호트에 등록된 환자를 제외하고는 항 CD38 치료를 통한 사전 치료가 허용됨) )
   3. 다라투무맙 RR 코호트: 치료 중 언제든지 RR에서 다라투무맙으로. 다른 항-CD38 요법에 대한 환자 RR은 제외됩니다.
   4. 항-CD38 요법 나이브 코호트: 이전 항-CD-38 요법을 받은 적이 없어야 합니다.

4. 다음 중 ≥1로 정의되는 측정 가능한 질병

   1. SPEP에서 혈청 M 단백질 ≥50mg/dL(≥5g/L).
   2. UPEP에서 소변 M 단백질 ≥200mg/24시간.
   3. 혈청 FLC 비율이 비정상인 경우 FLC 수준이 ≥10mg/dL(≥100mg/L)인 혈청 FLC 분석 결과.

5. 다음 기준 중 적어도 하나가 충족되는 경우 측정 가능한 질병 기준을 충족하지 않는 혈청 M-단백질, 소변 M-단백질 또는 관련 면역글로불린 FLC:

   1. 혈장 세포 비율이 30% 이상인 BM 흡인/생검
   2. 단일 직경이 2cm 이상인 형질세포종 병변이 1개 이상 있는 PET 영상.

파트 1의 제외 기준(RRMM 환자만 해당):

1. 다발신경병증, 기관비대, 내분비병증, 단클론 감마병증 및 피부 변화(POEMS) 증후군, 의미를 알 수 없는 단클론 감마병증, 무증상 골수종, 고립성 형질세포종, 아밀로이드증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 또는 면역글로불린 M(IgM) 골수종.
2. NCI CTCAE V5 등급 ≥3의 감각 또는 운동 신경병증이 있는 경우.

3. MT-0169의 첫 번째 투여 전 다음 간격 내에 다음 치료/시술 중 하나의 최종 투여를 받았습니다.

   • PI 및 IMiD를 포함한 골수종 특정 요법: 14일
   • 항-CD38 (a) 요법: 이사툭시맙 90일; 다라투무맙 60일
   • 골수종에 대한 코르티코스테로이드 요법: 7일
   • 국소 뼈 병변에 대한 방사선 요법: 14일
   • 대수술 : 30일
   • 자가 줄기 세포 이식: 90일
   • 조사 요법: 30일
4. 동종 줄기 세포 이식 또는 장기 이식을 받은 경우.
5. 탈모증 및 2등급 신경병증을 제외한 이전의 골수종 치료 또는 절차(화학요법, 면역요법, 방사선 요법)에 대한 부작용으로부터 1등급 이하 또는 기준선으로 회복되지 않았습니다.
6. MM의 중추신경계(CNS) 침범의 임상 징후와 함께.
7. 골수이형성 증후군 또는 다음을 제외하고 MM 이외의 다른 악성 종양의 병력이 있는 경우: 3년 동안 완전히 관해된 모든 악성 종양, 적절하게 치료된 피부의 국소 기저 세포 또는 편평 세포 암종, 자궁 경부 암종, 표재성 방광암 또는 무증상 알려진 전이성 질환이 없고 치료가 필요하지 않거나 호르몬 치료만 필요하고 연구 치료 시작 전 ≥1년 동안 정상적인 전립선 특이 항원 수준을 가진 전립선암.
8. 모든 장기의 경쇄 아밀로이드증이 알려지거나 의심되는 경우(아밀로이드증의 다른 증거가 없는 BM 생검의 아밀로이드는 허용됨).

9. 다음과 같은 심혈관 질환이 있는 경우:

   1. 울혈성 심부전(NYHA) 클래스 ≥II 또는 좌심실 박출률(LVEF <40%, 심근병증, 활동성 허혈 또는 기타 조절되지 않는 심장 상태 또는 심근 경색 또는 지난 6개월 이내 또는 상영
   2. 스크리닝 시 안정 시 빈맥(심박수 > 100 bpm)
   3. 스크리닝 시 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 고혈압
   4. 스크리닝 시 심장 MRI는 심근의 침윤성 질환의 증거를 보여줍니다.

10. 다음을 포함하여 치료 시작 전 3개월 이내에 심각한 흉막 또는 심낭 삼출의 병력이 있는 경우:

    1. 심낭염(모든 등급)
    2. 심낭 삼출액(등급 ≥2)
    3. 비악성 흉수(2등급 이상)
    4. 악성 흉막 삼출액(등급 ≥2)
11. 미만성 말초 부종과 관련된 비심인성 폐부종의 병력 및 전신 항신생물 요법과 관련된 혈관내 저혈량증의 병력이 있는 환자.

12. 전신 요법이 필요한 만성 또는 활동성 감염이 있는 경우, 완전히 치유되지 않은 증상이 있는 바이러스 감염의 병력.

    1. HIV와 검출할 수 없는 바이러스 부하 및 CD4+ T 세포(CD4+) 수 ≥350 세포/mL가 있는 경우 환자는 임상적으로 관련이 있는 경우 적절한 기회 감염 예방 조치를 취해야 합니다.
    2. 기관 지침에 따라 HBV 재활성화 가능성에 대한 항바이러스 예방요법을 받는 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 양성 HBV 혈청 검사가 허용될 수 있습니다.
    3. 양성인 경우 혈장 HCV RNA에 대한 정량적 PCR이 검출 하한선 미만인 경우 HCV 혈청 검사가 허용될 수 있습니다. 기관 지침에 따라 동시 항바이러스 HCV 치료가 허용됩니다.
13. MT-0169의 첫 번째 투여 후 28일 이내에 약독화 생백신을 접종받았습니다.
14. 단클론 항체 또는 키메라 항원 수용체(CAR) T 요법을 주입한 후 2등급 이상의 전신 염증 반응 증후군(SIRS)/사이토카인 방출 증후군(CRS) 반응의 병력이 있는 경우
15. 10mg/일 이상의 프레드니손 또는 이와 동등한 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 만성 질환.
16. 수유 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 기간 동안 양성 혈청 임신 검사를 받았거나 효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임 환자
17. 통제되지 않는 의학적 상태, 활동성 감염, 출혈 위험, 진성 당뇨병, 폐 질환, 알코올성 간 질환 또는 원발성 담즙성 간경변증을 포함하되 이에 국한되지 않는 연구 수행 및 평가를 방해하는 동시 의학적 또는 정신 질환이 있는 경우.
18. 연구에 사용된 약물 또는 MT-0169의 부형제에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증이 있는 경우
19. 카나마이신 또는 다른 아미노글리코사이드에 대한 과민성 또는 심각한 독성 반응의 병력이 있는 경우.

파트 2 NHL 환자에 대한 제외 기준:

1. 알려진 CNS 림프종이 있는 경우(CNS 질환의 병력 및 신경영상에서 SD의 증거가 최소 4주 및 주기 1 1일의 4주 이내에 분리된 경우 예외)

2. MT-0169의 첫 번째 투여 전 다음 최소 간격 내에 다음 치료/시술 중 하나의 최종 투여를 받았습니다.

   • 니트로소우레아: 6주
   • 화학 요법: 4주
   • 소분자(<0.9 kDa): 5 반감기 또는 최소 2주
   • 치료용 항체: 4주
   • 방사성/독소-면역접합체: 12주
   • 방사선 요법 - 표적 병변(측정 가능한 질환): 4주
   • 방사선 요법 - 비표적 병변: 2주
   • 조사 화학요법제 또는 항체: 4주
   • 다라투무맙: 60일
   • 이사툭시맙: 90일
   • (MCL) 브루톤 티로신 키나아제 억제제: 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간
   • 대수술(주임 시험자 및 후원자가 결정): 4주
   • 자가 줄기 세포 이식: 100일
   • 동종 줄기세포 이식: 180일(이식편대숙주병 > 1등급 환자는 제외)

3. 다음을 제외한 골수이형성 증후군 또는 악성 종양(NHL 제외)의 병력이 있는 경우: 3년 동안 완전 관해된 모든 악성 종양, 적절하게 치료된 피부의 국소 기저 세포 또는 편평 세포 암종, 자궁경부 상피내암종, 표재성 방광암, 또는 알려진 전이성 질환이 없고 치료가 필요하지 않거나 호르몬 치료만 필요하고 연구 치료 시작 전 ≥1년 동안 정상적인 전립선 특이 항원 수치를 가진 무증상 전립선암

   파트 2 RRMM 환자에 대한 제외 기준:

4. POEMS 증후군, 의미를 알 수 없는 단클론 감마글로불린병증, 무증상 골수종, 고립성 형질세포종, 아밀로이드증, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, IgM 골수종.

5. MT-0169의 첫 번째 투여 전 다음 간격 내에 다음 치료/시술 중 하나의 최종 투여를 받았습니다.

   • PI 및 IMiD를 포함한 골수종 특정 요법: 14일
   • 항-CD38 요법 - 이사툭시맙: 90일
   • 항-CD38 요법 - Daratumumab: 60일
   • 골수종에 대한 코르티코스테로이드 요법: 7일
   • 국소 뼈 병변에 대한 방사선 요법: 14일
   • 대수술 : 30일
   • 자가 줄기 세포 이식: 90일
   • 조사 요법: 30일
6. 동종 줄기 세포 또는 장기 이식을 받은 경우.
7. MM의 CNS 침범의 임상 징후와 함께.
8. 골수이형성 증후군 또는 MM 이외의 다른 악성 종양의 병력이 있거나 3년 동안 완전히 관해된 악성 종양, 적절하게 치료받지 않은 국소 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 자궁 경부 상피내암, 표재성 방광암 또는 무증상 전립선암 전이성 질환이 알려져 있고 치료가 필요하지 않거나 호르몬 치료만 필요하고 연구 치료 시작 전 >1년 동안 정상 전립선 특이 항원 수준을 가진 환자.

9. 모든 장기의 경쇄 아밀로이드증이 알려지거나 의심되는 경우(아밀로이드증의 다른 증거가 없는 BM 생검의 아밀로이드는 허용됨).

   파트 2의 제외 기준(RRMM 및 NHL 환자 모두):

10. 탈모증 및 안정적인 등급 2 신경병증을 제외하고 이전 치료 또는 절차(화학요법, 면역요법, 방사선 요법)에 대한 부작용으로부터 등급 ≤1 또는 기준선으로 회복하지 못했습니다.

11. 다음과 같은 심혈관 질환이 있는 경우:

    1. 울혈성 심부전(NYHA) 등급 ≥II LVEF <40%, 심근병증, 활동성 허혈 또는 협심증이나 심근 경색과 같은 기타 제어되지 않는 심장 상태 또는 지난 6개월 이내에 또는 스크리닝 시 항응고제를 포함한 치료가 필요한 임상적으로 유의미한 부정맥
    2. 스크리닝 시 안정 시 빈맥(심박수 >100bpm)
    3. 스크리닝 시 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 고혈압
    4. 심근의 침윤성 질환을 입증하는 스크리닝에서의 심장 MRI

12. 문서화된 상당한 흉막 또는 심낭 삼출의 병력이 있는 경우, 특히 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 다음 중 하나:

    1. 심낭염(모든 등급)
    2. 심낭 삼출액(등급 ≥2)
    3. 비악성 흉막 삼출(등급 ≥2) 또는
    4. 악성 흉막삼출(등급 ≥3)
13. 말초 부종과 관련된 비심인성 폐부종의 병력 및 항신생물 요법과 관련된 혈관내 저혈량증의 병력이 있는 환자.

14. 전신 요법이 필요한 만성 또는 활동성 감염 및 완전히 통제되거나 치료되지 않는 증상이 있는 바이러스 감염의 병력이 있는 경우. HIV, HBV 또는 HCV 양성 혈청 검사를 받은 사람에게는 다음과 같은 예외가 적용됩니다.

    1. HIV와 검출할 수 없는 바이러스 부하 및 CD4+ T 세포(CD4+) 수 ≥350개 세포/mL가 있는 경우 등록할 수 있지만 임상적으로 관련이 있는 경우 적절한 기회 감염 예방 조치를 취해야 합니다.
    2. 양성 HBV 혈청 검사는 검출할 수 없는 바이러스 부하가 있고 환자가 기관 지침에 따라 잠재적인 HBV 재활성화에 대한 항바이러스 예방 조치를 받는 경우 자격이 있습니다.
    3. 양성 HCV 혈청 검사는 혈장 HCV RNA에 대한 qPCR이 검출 하한선 미만인 경우 적격입니다. 기관 지침에 따라 동시 항바이러스 HCV 치료가 허용됩니다.
15. MT-0169의 첫 번째 투여 후 28일 이내에 약독화 생백신을 접종받은 자
16. mAb 또는 CAR T 요법으로 주입한 후 등급 ≥2 SIRS/CRS 반응의 병력이 있는 경우.
17. 전신 코르티코스테로이드 ≥10mg/일의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량을 필요로 하는 만성 질환이 있는 경우.
18. MT-0169 제형의 연구 또는 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 불내성.
19. 수유 중이거나 모유 수유 중이거나 스크리닝 기간 동안 양성 혈청 임신 검사를 받았거나 효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임 남성 또는 여성 환자.
20. 통제되지 않는 의학적 상태, 통제되지 않는 활동성 감염, 통제되지 않는 출혈 위험, 통제되지 않는 진성 당뇨병, 폐 질환, 알코올성 간 질환 또는 원발성 담즙성 간경변을 포함하되 이에 국한되지 않는 연구 수행 및 평가를 방해하는 동시 의학적 또는 정신 질환 .
21. 카나마이신 또는 다른 아미노글리코시드에 대한 과민성 또는 심각한 독성 반응의 병력이 있는 경우