건강한 지원자의 APO-Dabigatran 노출에 대한 Rabeprazole에 의한 위 pH 상승의 영향에 관한 연구 (TADA)

비판막성 심방 세동(AF) 및 정맥 혈전색전증(VTE)은 수십만 명의 캐나다인과 전 세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미칩니다. 영향을 받은 환자는 일상적으로 경구용 항응고제로 치료합니다. 비타민 K 길항제(VKA)는 60년 이상 동안 경구로 사용할 수 있는 유일한 항응고제였습니다. 지난 10년 동안 DOAC(Direct Acting Oral Anticoagulants)는 유사하거나 우수한 효능 및 안전성과 더 큰 편의성으로 인해 심방세동 또는 VTE 환자 치료에서 VKA를 점점 더 대체하고 있습니다. 이 새로운 제제 중 하나인 dabigatran etexilate는 이제 캐나다에서 특허를 취득했으며 Apotex에서 만든 최소 하나의 제네릭이 Health Canada의 승인을 받았습니다.

임상 사용에 도입되기 전에 경구 활성 직접 트롬빈 억제제(DTI)의 개발은 작은 수용성, 저흡수성 활성 부위 지정 분자를 지용성 프로드러그로 전환해야 했기 때문에 기술적으로 어려운 것으로 입증되었습니다. 장내 흡수 후 활성 약물로 다시 변환됩니다. dabigatran의 경우, 이를 경구 프로드러그인 dabigatran etexilate로 투여하여 이를 달성했습니다. 프로드럭으로 투여할 때 다비가트란의 생체이용률은 pH 의존적이며 낮은 pH에서 최적입니다. 약물 흡수의 pH 의존성 문제를 극복하기 위해 dabigatran 캡슐은 dabigatran etexilate로 코팅된 타르타르산 코어로 구성된 약물 펠릿을 포함하여 산성 미세 환경을 유지합니다(1, 2). 흡수 후 전구약물은 체내 편재하는 에스테라제를 통해 활성 형태인 다비가트란으로 대사됩니다.

경구용 항응고제를 복용하는 많은 환자는 고령자이며 종종 양성자 펌프 억제제(PPI)와 같은 일반적으로 처방되는 공동 약물의 결과로 위 pH(3)가 증가합니다. 원제인 Pradaxa®(dabigatran etexilate) 제형의 최적화는 위 pH(1, 4)와 무관하게 노인 환자에게 일관된 흡수를 제공합니다. PPI 요법의 유무(5).

다비가트란 에텍실레이트의 제네릭 제형은 캐나다에서 규제 승인을 받기 위해 건강한 지원자에서 기원제에 대한 생물학적 동등성을 입증해야 합니다. 캐나다 규정 및 캐나다 보건부에 따르면 생물학적 동등성 시험은 일반적으로 위 pH가 변경된 노인 환자 또는 PPI를 복용하는 환자에 대한 테스트가 필요하지 않습니다(6). Pradaxa®의 정교한 제약 제제는 높은 pH에서 낮은 용해도에도 불구하고 안정적이고 신뢰할 수 있는 흡수를 보장합니다. Pradaxa®는 6.5%(4, 7)의 생체이용률을 가지고 있으며 제제 변경으로 인한 흡수의 겉보기에 작은 변화라도 약물 수준에 상당한 영향을 미칠 수 있습니다. 낮은 약물 수치는 혈전성 사건의 증가로 이어질 수 있고 높은 약물 수치는 출혈을 증가시킬 수 있습니다. 그러나 다비가트란 에텍실레이트에 대한 유럽 연합(EU) 제품별 가이드라인은 PPI 전처리를 통해 상승된 위 pH에 대한 추가적인 생물학적 동등성 연구를 요구합니다(8).

APO-Dabigatran은 캐나다 시장에 도입된 dabigatran etexilate의 최초 제네릭 제제 중 하나입니다. Pradaxa®와 비교하여 APO-Dabigatran은 건강한 지원자에서 유사한 생체 이용률을 보여 원래 화합물에 대한 일반적인 대안으로서의 요구 사항을 충족했습니다. Pradaxa®와 달리 APO-Dabigatran은 푸마르산을 사용하여 제형화되며 이것이 위 pH가 변경된 환자(예: 노인 또는 PPI를 복용하는 환자)에서 Pradaxa와 유사한 약동학 프로필을 생성하는지 여부는 불분명합니다.

이 연구 목적은 건강한 지원자에서 병용 PPI 요법이 APO-다비가트란 150mg의 흡수를 손상시켜 약물 혈중 농도를 감소시키는지 여부를 결정하는 것입니다.