Proef met Panobinostat bij kinderen met diffuus intrinsiek ponsglioom (PBTC-047)

STRATUM 1 - INSLUITINGSCRITERIA

• DIAGNOSE - Patiënten met progressieve DIPG of H3K27M+ thalamische DMG, zoals gedefinieerd door progressieve neurologische afwijkingen of verslechterende neurologische status die niet kan worden verklaard door oorzaken die geen verband houden met tumorprogressie (bijv. anticonvulsieve of corticosteroïde toxiciteit, elektrolytstoornissen, sepsis, hyperglycemie, enz.), OF een toename van de tweedimensionale meting, waarbij als referentie de kleinste ziektemeting sinds de diagnose wordt genomen, OF het verschijnen van een nieuwe tumorlaesie sinds de diagnose.

  • Let op: patiënten met een radiografisch typische DIPG, gedefinieerd als een tumor met een pontine epicentrum en diffuse betrokkenheid van meer dan 2/3 van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging.
  • Patiënten met ponslaesies die niet aan deze radiografische criteria voldoen, komen in aanmerking als er histologische bevestiging is van kwaadaardig glioom WHO II-IV.
  • Thalamic Diffuse Midline Glioma-patiënten komen in aanmerking als er weefselbevestiging is van de H3K27M-mutatie door immunohistochemie of door gentesten uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium naar keuze van de onderzoeker.
• LEEFTIJD - Patiënten moeten ≥ 2 maar < 22 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.

• BSA

  • Patiënten moeten een BSA ≥ 0,80 m2 hebben voor een dosis van 5 mg/m2.
  • Patiënten moeten een BSA ≥ 0,65 m2 hebben voor doses van 10 mg/m2 - 22 mg/m2.
  • Patiënten moeten een BSA ≥ 0,50 m2 hebben voor doses van 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• MOGELIJKHEID OM TE SLIKKEN - De patiënt moet de capsules in hun geheel kunnen doorslikken.
• PRESTATIESTATUS - Karnofsky Performance Scale (KPS voor > 16 jaar) of Lansky Performance Score (LPS voor ≤ 16 jaar) beoordeeld binnen 7 dagen na inschrijving moet ≥ 50% zijn. Patiënten die niet in staat zijn om te lopen vanwege neurologische stoornissen, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
• VOORAFGAANDE THERAPIE - Patiënten moeten minimaal 54 Gy focale bestraling hebben gekregen gedurende ongeveer 42 dagen voorafgaand aan inschrijving. Patiënten moeten hersteld zijn van de acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als <graad 1) van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.
• MYELOSUPPRESSIEVE CHEMOTHERAPIE - Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve antikankertherapie of immunotherapie ten minste 21 dagen voorafgaand aan inschrijving hebben gekregen (42 dagen indien eerder nitroso-ureum).

• ONDERZOEKS- / BIOLOGISCH AGENT:

  • Biologisch of onderzoeksgeneesmiddel (antineoplastisch): de patiënt moet hersteld zijn van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het agens en moet zijn laatste dosis van het onderzoeks- of biologische agens ≥ 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gekregen. (Voor middelen waarvan bekend is dat ze bijwerkingen hebben die zich voordoen na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn, en moet deze worden besproken met de hoofdonderzoeker.)
  • Behandeling met monoklonale antilichamen en middelen waarvan bekend is dat ze een verlengde halfwaardetijd hebben: Er moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken vóór inschrijving. (Opmerking: een lijst met de halfwaardetijden van veelgebruikte monoklonale antilichamen is beschikbaar op de PBTC-webpagina onder Generieke formulieren en sjablonen.)

• STRALINGSTHERAPIE - Patiënten moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

  • Craniospinale bestraling of bestraling tot ≥ 50% van het bekken > 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
  • Focale bestraling naar de primaire site> 42 dagen voorafgaand aan inschrijving
  • Lokale palliatieve bestraling anders dan eerder bestraalde primaire plaats (kleine poort) ≥ 14 dagen

• ORGELFUNCTIE - Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/ mm3 (niet-ondersteund, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen, en herstel van nadir na transfusie)
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl (kan transfusies krijgen)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionele bovengrens van normaal
  • Albumine ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Serum totaal calcium (correct voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium ≥ LLN

  • Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals hieronder aangegeven. Patiënten die niet aan de onderstaande criteria voldoen maar een 24-uurs creatinineklaring of GFR (radio-isotoop of iothalamaat) ≥ 70 ml/min/1,73 hebben m² komen in aanmerking. Maximale serumcreatinine voor leeftijd/geslacht:

    • Leeftijd 2 tot <6 jaar: 0,8 mg/dL (mannelijk); 0,8 mg/dL (vrouwelijk)
    • Leeftijd 6 tot <10 jaar: 1 mg/dL (mannelijk); 1 mg/dL (vrouwelijk)
    • Leeftijd 10 tot <13 jaar: 1,2 mg/dL (mannelijk); 1,2 mg/dL (vrouwelijk)
    • Leeftijd 13 tot <16 jaar: 1,5 mg/dL (mannelijk); 1,4 mg/dL (vrouwelijk)
    • Leeftijd ≥ 16 jaar: 1,7 mg/dL (mannelijk); 1,4 mg/dL (vrouwelijk)

  • Hartfunctie:

    • Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50 door gated radionuclide-onderzoek OF verkortingsfractie van ≥ 27% door echocardiogram
    • Patiënt heeft geen ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties.
    • Patiënt heeft een QTc-interval < 450 ms.
• GROEIFACTOREN - Patiënten moeten gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving geen kolonievormende groeifactor(en) meer hebben (d.w.z. filgrastim, sargramostim of erytropoëtine). Er moeten 14 dagen zijn verstreken als patiënten PEG-formuleringen kregen.
• FRUIT - Patiënten moeten ermee instemmen grapefruit of grapefruitsap en Sevilla (zure) sinaasappels tijdens het hele onderzoek te vermijden.
• ZWANGERSCHAPSSTATUS - Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• ZWANGERSCHAPSPREVENTIE - Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken, waaronder onthouding, tijdens de behandeling in dit onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis panobinostat.
• GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING - De patiënt of ouder/voogd kan de toestemming begrijpen en is bereid een schriftelijk document met geïnformeerde toestemming te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling.

STAAT 1 - UITSLUITINGSCRITERIA

• VOORAFGAANDE THERAPIE

  • Patiënten die > 60 Gy totale bestraling van de pons hebben gehad (bijv. patiënten die opnieuw zijn bestraald).
  • Patiënten hebben eerder HDAC-, DAC-, HSP90-remmers gehad voor de behandeling van hun DIPG.
  • Patiënten hebben valproïnezuur gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving.
  • Patiënten hebben eerder een beenmergtransplantatie gehad.
• NEUROLOGISCHE STATUS - Patiënten hebben een significante acute verslechtering van de neurologische status in de 72 uur voorafgaand aan inschrijving, naar het oordeel van de behandelend arts.

• Maag-darm

  • Patiënten hebben een verslechtering van de gastro-intestinale functie of een gastro-intestinale ziekte die de absorptie van panobinostat aanzienlijk kan veranderen; bijvoorbeeld ernstige inflammatoire darmziekte.
  • Patiënten hebben diarree > CTCAE graad 2.
• SYSTEMISCHE ZIEKTE - Patiënten hebben een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen of hen extra zou belasten. risico op toxiciteit of zou interfereren met de studieprocedures of resultaten.
• ANDERE MALIGNATIE - Patiënten hebben een voorgeschiedenis van een andere maligniteit.
• TRANSFUSIES - Het is bekend dat patiënten ongevoelig zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes.

• GELIJKTIJDIGE THERAPIE

  • Patiënten die een andere behandeling tegen kanker of een geneesmiddel voor onderzoek krijgen
  • Patiënten die medicatie moeten krijgen die het QTc-interval kan verlengen. Zie Protocol Bijlage B: Medicijnen die QTc-verlenging kunnen veroorzaken.
• BORSTVOEDING - Vrouwelijke patiënt IS borstvoeding.
• ONMOGELIJKHEID OM DEEL TE NEMEN - Patiënten die naar de mening van de onderzoeker niet bereid of niet in staat zijn om terug te keren voor vereiste vervolgbezoeken of vervolgonderzoeken die nodig zijn om de toxiciteit voor therapie te beoordelen of zich te houden aan het medicijntoedieningsplan, andere onderzoeksprocedures en studie beperkingen

STRATUM 2 - INSLUITINGSCRITERIA

• DIAGNOSE - Patiënten met DIPG die nog geen vooruitgang hebben geboekt volgens klinische of radiografische criteria.

  • Let op: patiënten met een radiografisch typische DIPG, gedefinieerd als een tumor met een pontine epicentrum en diffuse betrokkenheid van meer dan 2/3 van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging.
  • Patiënten met ponslaesies die niet aan deze radiografische criteria voldoen, komen in aanmerking als er histologische bevestiging is van kwaadaardig glioom WHO II-IV.
• LEEFTIJD - Patiënten moeten ≥ 2 maar < 22 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.
• BSA Patiënten moeten een BSA ≥ 0,80 m2 hebben voor een dosis van 5 mg/m2. Patiënten moeten een BSA ≥ 0,65 m2 hebben voor doses van 10 mg/m2 - 22 mg/m2. Patiënten moeten een BSA ≥ 0,50 m2 hebben voor doses van 28 mg/m2 - 36 mg/m2.
• MOGELIJKHEID OM TE SLIKKEN - De patiënt moet de capsules in hun geheel kunnen doorslikken.
• PRESTATIESTATUS - Karnofsky Performance Scale (KPS voor > 16 jaar) of Lansky Performance Score (LPS voor ≤ 16 jaar) beoordeeld binnen 7 dagen na inschrijving moet ≥ 50% zijn. Patiënten die niet in staat zijn om te lopen vanwege neurologische stoornissen, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• VOORAFGAANDE THERAPIE - Patiënten moeten minimaal 54 Gy focale bestraling hebben gekregen gedurende ongeveer 42 dagen voorafgaand aan inschrijving. Patiënten mogen naast standaard bestralingstherapie geen andere eerdere therapie hebben gekregen voor de behandeling van hun CZS-maligniteit.

  o Patiënten moeten hersteld zijn van de acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als <graad 1) van radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

• STRALINGSTHERAPIE - Patiënten moeten hun laatste fractie van focale bestraling op de primaire locatie hebben gehad > 14 dagen voorafgaand aan inschrijving. Patiënten mogen geen lokale palliatieve bestraling of craniospinale bestraling hebben ondergaan.

• ORGELFUNCTIE - Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/ mm3 (niet-ondersteund, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen, en herstel van nadir na transfusie)
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl (kan transfusies krijgen)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • ALT(SGPT) < 3 x institutionele bovengrens van normaal
  • Albumine ≥ 3 g/dl
  • Kalium ≥ LLN
  • Serum totaal calcium (correct voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium ≥ LLN

  • Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals hieronder aangegeven. Patiënten die niet voldoen aan de criteria in tabel 9, maar een 24-uurs creatinineklaring of GFR (radio-isotoop of iothalamaat) ≥ 70 ml/min/1,73 hebben m² komen in aanmerking.

    • Leeftijd 2 tot <6 jaar: 0,8 mg/dL (mannelijk); 0,8 mg/dL (vrouwelijk)
    • Leeftijd 6 tot <10 jaar: 1 mg/dL (mannelijk); 1 mg/dL (vrouwelijk)
    • Leeftijd 10 tot <13 jaar: 1,2 mg/dL (mannelijk); 1,2 mg/dL (vrouwelijk)
    • Leeftijd 13 tot <16 jaar: 1,5 mg/dL (mannelijk); 1,4 mg/dL (vrouwelijk)
    • Leeftijd ≥ 16 jaar: 1,7 mg/dL (mannelijk); 1,4 mg/dL (vrouwelijk)

• HARTFUNCTIE:

  • Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50 door gated radionuclide-onderzoek OF verkortingsfractie van ≥ 27% door echocardiogram
  • Patiënt heeft geen ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties.
  • Patiënt heeft een QTc-interval < 450 ms.
• GROEIFACTOREN - Patiënten moeten gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving geen kolonievormende groeifactor(en) meer hebben (d.w.z. filgrastim, sargramostim of erytropoëtine). Er moeten 14 dagen zijn verstreken als patiënten PEG-formuleringen kregen.
• FRUIT - Patiënten moeten ermee instemmen grapefruit of grapefruitsap en Sevilla (zure) sinaasappels tijdens het hele onderzoek te vermijden.
• ZWANGERSCHAPSSTATUS - Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• ZWANGERSCHAPSSTATUS - Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken, waaronder onthouding, tijdens de behandeling in dit onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis panobinostat.
• GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING - De patiënt of ouder/voogd kan de toestemming begrijpen en is bereid een schriftelijk document met geïnformeerde toestemming te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling.

STAAT 2 - UITSLUITINGSCRITERIA

• VOORAFGAANDE THERAPIE - Patiënten die > 60 Gy totale bestraling van de pons of thalamus hebben gehad (bijv. patiënten die opnieuw zijn bestraald)
• NEUROLOGISCHE STATUS - Patiënten hebben een significante acute verslechtering van de neurologische status in de 72 uur voorafgaand aan inschrijving, naar het oordeel van de behandelend arts.

• Maag-darm

  • Patiënten hebben een verslechtering van de gastro-intestinale functie of een gastro-intestinale ziekte die de absorptie van panobinostat aanzienlijk kan veranderen; bijvoorbeeld ernstige inflammatoire darmziekte.
  • Patiënten hebben diarree > CTCAE graad 2.
• SYSTEMISCHE ZIEKTE - Patiënten hebben een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen of hen extra zou belasten. risico op toxiciteit of zou interfereren met de studieprocedures of resultaten.
• ANDERE MALIGNATIE - Patiënten hebben een voorgeschiedenis van een andere maligniteit.
• TRANSFUSIES - Het is bekend dat patiënten ongevoelig zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes.

• GELIJKTIJDIGE THERAPIE

  • Patiënten die een andere behandeling tegen kanker of een geneesmiddel voor onderzoek krijgen
  • Patiënten die medicatie moeten krijgen die het QTc-interval kan verlengen. Zie Bijlage B: Medicijnen die QTc-verlenging kunnen veroorzaken.
• BORSTVOEDING - Vrouwelijke patiënt geeft borstvoeding.
• ONMOGELIJKHEID OM DEEL TE NEMEN - Patiënten die naar de mening van de onderzoeker niet bereid of niet in staat zijn om terug te keren voor vereiste vervolgbezoeken of vervolgonderzoeken die nodig zijn om de toxiciteit voor therapie te beoordelen of zich te houden aan het medicijntoedieningsplan, andere onderzoeksprocedures en studie beperkingen