Hydroxychloroquine en metabole resultaten bij patiënten die TPAIT ondergaan

Er bestaat overtuigend bewijs voor de effecten van de aangeboren immuniteitsgestuurde ontsteking op de achteruitgang van de functionele bètacelmassa in de setting van autologe transplantatie. De onderzoekers veronderstellen dat HCQ-toediening tijdens de peri-transplantatieperiode de eilandjesmassa zal behouden en de celfunctie van de eilandjes in TPAIT zal verbeteren door ontsteking te verminderen. De onderzoekers streven er specifiek naar om een ​​hoger gestimuleerd C-peptide-niveau aan te tonen, evenals een betere glucoseregulatie als reactie op mixed meal-tolerantietests (MMTT) op 6 en 12 maanden na TPAIT bij patiënten die met HCQ werden behandeld in vergelijking met placebo. Een betere respons in de HCQ-arm suggereert een verbeterde overleving van de eilandjes en een verbeterde metabole prestatie, wat mogelijk een hogere mate van insuline-onafhankelijkheid mogelijk maakt.

HCQ administratie:

Arm 1 (n=5): Proefpersonen krijgen een pre-transplantatie HCQ van 200 mg dagelijkse dosis 30 dagen voorafgaand aan TPAIT, gevolgd door HCQ-gebruik gedurende nog eens 3 maanden na de operatie.

Proefpersonen uit arm 2 (n=5) krijgen een placebobehandeling volgens hetzelfde schema als in arm 1.

Verkennende mechanistische studies:

Alle proefpersonen ondergaan 6 en 12 maanden na TPAIT een MMTT om de functie van de eilandjes te beoordelen (naast de MMTT pre-operatie die standaard wordt uitgevoerd en waarvan de resultaten zullen worden gebruikt voor pre-randomisatie in deze pilot). Baseline metabole tests die te vroeg na de operatie zijn verkregen, zijn mogelijk niet indicatief voor de eilandjesfunctie, vanwege insuline-ondersteunende therapie die gedurende enkele weken na transplantatie wordt toegediend. Ook geven overtuigende gegevens aan dat het tot 1 jaar kan duren voordat de functie van de eilandjes is gestabiliseerd. Bloedglucose- en C-peptide-serumspiegels zullen worden gemeten in perifere bloedmonsters onmiddellijk voorafgaand aan en volgend op MMTT. De onderzoekscoördinator neemt na 3, 6 en 12 maanden contact op met de proefpersonen voor een interview over het verloop van de follow-up en helpt bij het plannen van de afspraken voor MMTT na 6 en 12 maanden.

Mitochondriale functie en metabolische resultaten in TPAIT:

Mitochondriale efficiëntie is belangrijk in de setting van TPAIT, waar een toename van de metabolische vraag en een afname van de oxygenatie zijn vastgesteld. De onderzoekers zullen de mitochondriale efficiëntie beoordelen door de snelheid van mitochondriale ademhaling en glycolyse te meten. Deze maatregelen zullen worden verkregen op eilandjes die zijn verkregen voor donatie en na isolatie van de eilandjes. Voor dit deel van het onderzoek zullen kleine hoeveelheden digest worden gebruikt die overblijven na isolatie van de eilandjes, die normaal gesproken worden weggegooid. De eilandjes van het digest zullen worden verzameld en extracellulaire effluxanalyse ondergaan via de Seahorse XF-analysator voor beoordeling van de mitochondriale functie. In de handel verkrijgbare cellen van normale menselijke eilandjes voor experimenten zullen als controle worden gebruikt. Controles zullen gelijktijdig worden vergeleken met eilandjes geïsoleerd uit proefpersonen.

Genoombrede genexpressie bij TPAIT-patiënten:

Op genomisch niveau zijn verschillende genetische routes betrokken bij de functie en overleving van eilandcellen. De genetische profielen van eilandcellen van CP-patiënten die TPAIT ondergaan, zijn nog niet geëvalueerd. De onderzoekers streven naar het bouwen van een RNA-gensequentiedatabase voor eilandjescellen van CP-patiënten die TPAIT ondergaan, specifiek gericht op genen die eerder zijn geïdentificeerd als sleutelspelers in de functie van eilandjes. Kleine hoeveelheden digest van de procedure die wordt gebruikt voor het isoleren van eilandjes, en wat er in het circuit achterblijft nadat het isolatieproces is voltooid, dat normaal gesproken zou worden weggegooid, zullen ook worden gebruikt voor de beoordeling van de genexpressie van eilandjes.