Velocardiofaciale (VCFS; 22q11.2; DiGeorge) Syndroomstudie

22q11.2 (DiGeorge MIM#188400, Velocardiofacial MIM#192430) syndroom is een hemizygote microdeletie op 22q11.2 van typisch 3Mb, omvat ongeveer 30 genen en wordt gemedieerd door afwijkende homologe recombinatie en ongelijke crossover-gebeurtenissen tussen intrachromosomale flankerende low-copy herhalingen (LCR's). De incidentie is 1:4000 levendgeborenen. Terwijl somatische symptomen congenitale cardiovasculaire en craniofaciale afwijkingen, terugkerende infecties en hypocalciëmie1 omvatten, is de meest voorkomende groep symptomen neuropsychiatrisch en omvat cognitieve disfunctie met milde mentale retardatie, gedragsproblemen en psychose. Het syndroom wordt geassocieerd met een levenslange prevalentie van schizofrenie-achtige ziekte (fenotypisch meestal vergelijkbaar met sporadische schizofrenie) van ongeveer 25 keer die van de algemene bevolking, waardoor de aanwezigheid van deze hemideletie de sterkste bekende risicofactor is voor de ontwikkeling van schizofrenie, met uitzondering van de aanwezigheid van schizofrenie. een monozygote tweeling met de ziekte. De 22q11-regio is betrokken bij de risicoarchitectuur van schizofrenie door verschillende koppelingsstudies en herbergt een aantal voorgestelde gevoeligheidsgenen, waaronder genen voor Catechol-O-methyltransferase (COMT), prolinedehydrogenase (PRODH) en ZDHHC8. De neurale basis van deze uitgesproken neurocognitieve en psychiatrische afwijkingen is onbekend. Het huidige werk stelt voor om (a) een groep uitzonderlijk goed functionerende, normale intelligentie, psychosevrije individuen met 21q11.2 te bestuderen syndroom met behulp van een hiërarchische multimodale beeldvormingsbenadering om het intermediaire fenotype van de ziekte op systeemniveau te definiëren in combinatie met technieken voor het in kaart brengen van deletie, en (b) om de functionele effecten te bestuderen van enkelvoudige nucleotide polymorfismen in genen in het hemideletische gebied die betrokken zijn bij schizofrenie, gebruikmakend van van het unieke feit dat de hemizygote deletie onmiddellijke constructie van moleculaire haplotypes en mogelijke epistatische allelische effecten mogelijk maakt. Van dit werk wordt verwacht dat het (a) de pathofysiologie van de CZS-manifestaties van de 22q11.2 opheldert syndroom en levert een intermediair fenotype van de hersenen op dat studies mogelijk zal maken bij kleine en atypische deletie-individuen in een poging om individuele genen te definiëren die verantwoordelijk zijn voor neurocognitieve stoornissen en een verhoogd risico op psychose, (b) de identificatie vergemakkelijken van functionele mechanismen die ten grondslag liggen aan een verhoogd risico op schizofrenie voor individuele gevoeligheidsgenen in de deletie en voor op elkaar inwerkende risico-allelen binnen de verwijderde locus en (c) de basis leggen voor een klinisch protocol waarin de resultaten van (a) en (b) kunnen worden toegepast op een prospectieve studie ter evaluatie van vroege diagnostische en interventionele benaderingen gebaseerd op genetisch risico en intermediaire fenotypebepaling bij deze groep patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van psychose.