Vergelijking van de combinatie olanzapine + lithium of chloorpromazine + lithium bij de behandeling van de eerste manische episode met psychotische kenmerken

Deze prospectieve single-center open trial zal twee groepen vergelijken die twee verschillende neuroleptica in combinatie met lithium krijgen gedurende de eerste 8 weken van de behandeling van een eerste manische episode. Alle patiënten zullen ook worden opgenomen in een vervolgonderzoek van 6 en 12 maanden en zullen informatie verstrekken over het prodroom van bipolaire stoornis.

De proef bestaat uit vijf fasen: (1) Werving en screening; (2) basislijnbeoordeling; (3) behandelingsfase van 8 weken; (4) Opvolging.

1. Werving en screening Het Youth Access Team (YAT) beoordeelt alle patiënten die zijn doorverwezen naar het Centrum voor Preventie en Interventie Vroege Psychose (EPPIC) om de diagnose eerste psychotische episode te bevestigen. Patiënten met een klinische presentatie die compatibel is met een diagnose van manie in de eerste fase zullen worden voorgesteld aan de hoofdonderzoeker of aan een van de medeonderzoekers voor een screeningsgesprek. Dit gesprek dient zo spoedig mogelijk en uiterlijk binnen 24 uur na opname plaats te vinden. Gedurende deze 24 uur worden de patiënten uitsluitend behandeld met benzodiazepine.

   Elke patiënt die voldoet aan de inclusiecriteria (inclusief een Young Mania Rating Scale (YMRS) [37] totaalscore gelijk aan of hoger dan 20) en geen van de uitsluitingscriteria bij het screeningsinterview zal worden geïnformeerd (evenals zijn/haar familie) over het onderzoek, en zij zullen een patiënteninformatieblad ontvangen. Een toestemmingsformulier zal worden ingevuld als zij ermee instemmen deel te nemen aan het onderzoek. Patiënten onder rubriek 12 die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven: deze patiënten zullen om toestemming worden gevraagd wanneer ze beter zijn. De bevoegde psychiater kan namens hen toestemming geven voor behandeling totdat zij weer beter zijn. Wanneer ze gezond zijn en om toestemming worden gevraagd en ze geven geen toestemming, wordt alle verzamelde informatie over deze patiënt verwijderd. Als de patiënt niet instemt met het onderzoek, krijgt hij/zij standaard klinische zorg aangeboden in EPPIC.

2. Baseline-beoordeling Zodra geïnformeerde toestemming is gegeven en de YMRS-score 24 uur na opname hoger blijft dan 20, zullen patiënten worden beoordeeld door een onderzoeksassistent die gedurende de eerste 8 weken van het onderzoek blind zal zijn voor de behandeling.

   ¨ De diagnose zal gebaseerd zijn op klinische beoordeling volgens de criteria van de DSM-IV [38]. Het zal tijdens de eerste week van het onderzoek worden bevestigd door de resultaten van het gestructureerde klinische interview voor de DSM-IV, patiëntenversie (SCID-P) [38].

   ¨ De ernst van de ziekte zal bij aanvang worden geëvalueerd met de YMRS, de BPRS, de bipolaire versie van de Clinical Global Impression (CGI-BP) [39] en de Global Assessment of Functioning (GAF) [38].

   ¨ De depressieve symptomen worden beoordeeld met de 21-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-21) [40].

   • Middelenmisbruik comorbiditeit zal tijdens de eerste week worden beoordeeld met de PACE Substance Use Questionnaire (PSUQ)
   • Het niveau van functioneren wordt beoordeeld met de Quality if Life Scale (QLS) [41], de Premorbid Adjustment Scale (PAS) [42] en de Modified Vocational Status Index (MVSI) en de Modified Location Code Index (MLCI) [43] tijdens de eerste week van de behandeling. Indien nodig wordt de medewerking van familieleden gevraagd.

   Daarnaast ondergaan de proefpersonen om veiligheidsredenen lichamelijk onderzoek, inclusief bloedonderzoek. Demografische gegevens, vitale functies en details over eventuele gelijktijdige medicatie en medische geschiedenis zullen ook worden verzameld.

   ¨ Laboratoriumtesten: Hematologie: hemoglobine, MCH, MCHC, MCV, RBC, WCC, bloedplaatjes, hematocriet. Biochemie: totaal bilirubine, totaal eiwitalbumine, AST, ALT, alkalische fosfatase, ureum, creatinine, natrium, kalium, prolactine, cholesterol, triglyceriden, glucose, schildklierfunctietesten (freeT4 en TSH), prolactinegehalte.

3. Behandelingsfase van 8 weken: De Australische klinische richtlijnen voor vroege psychose [44] suggereren dat patiënten met een eerste episode idealiter gedurende 24 uur moeten worden geobserveerd voordat met medicatie wordt begonnen. Deze regel zal ook worden toegepast in het kader van het onderzoek. Gedurende deze periode wordt de medicatie beperkt tot benzodiazepinen, behalve in geval van ernstige agitatie. Bij ernstige agitatie worden neuroleptica voorgeschreven, zo mogelijk na geïnformeerde toestemming en randomisatie.

   Patiënten worden daarna willekeurig toegewezen aan een van twee groepen: olanzapine + lithium of chloorpromazine + lithium. De beoordelaars (onderzoeksassistent en één psychiater die verantwoordelijk is voor de beoordeling van de bijwerkingen) zullen gedurende de eerste 8 weken van de proef blind zijn voor het randomisatieproces en de behandelingsomstandigheden.

   Elk onderwerp zal ook worden toegewezen aan een casemanager en een psychiater die een van de onderzoekers zal zijn. De psychiater die de leiding heeft over de patiënt zal niet blind zijn voor de behandeling en zal daarom geen bijwerkingen beoordelen. Een onderzoeksassistent zal gedurende de 12 maanden van het onderzoek alle psychometrische beoordelingen uitvoeren en zal gedurende de eerste 8 weken van het onderzoek blind blijven voor de medicatie die wordt toegediend. Gedurende deze periode van acht weken zullen patiënten worden gezien volgens de klinische behoeften, en wekelijks worden ontmoet tot week 4 en vervolgens in week 6 en 8 voor beoordeling van de huidige niveaus van psychopathologie, het verzamelen van veiligheidsgegevens en beoordeling van therapietrouw. Na de eerste 8 behandelweken kan de psychiater de behandeling wijzigen. Neurolpetica wordt minimaal 6 maanden voortgezet en lithium minimaal 12 maanden. Het lithiumserumniveau wordt op dag 4 en 7 beoordeeld en vervolgens overeenkomstig de stabiliteit van het bloedniveau.

4. Vervolg prospectieve evaluatie:

   In deze fase is het doel om de mate van bijwerkingen onder elk medicatieregime, het subjectieve welzijn en de therapietrouw tijdens de eerste 8 weken van de behandeling te vergelijken. Andere doelen zijn het beoordelen van de werkzaamheid van beide behandelingen, de incidentie van depressieve symptomen en het resultaat na 6 en 12 maanden.

   ¨ Bijwerkingen worden wekelijks beoordeeld met de UKU-beoordelingsschaal.

   • De therapietrouw wordt wekelijks beoordeeld met de Medication Adherence Rating Scale (MARS).
   • Het subjectieve welzijn wordt beoordeeld met de Drug Attitude Inventory (DAI) en de Subjective Well-Being Under Neuroleptics Scale (SWN) in week 1, 4 en 8.
   • De ernst van de ziekte wordt wekelijks prospectief geëvalueerd tot week 4, en vervolgens in week 6 en 8, maand 6 en maand 12 met de YMRS, de BPRS en de CGI-BP.
   • Depressieve symptomen worden tegelijkertijd beoordeeld met de HAMD-21.
   • Middelenmisbruik comorbiditeit zal opnieuw worden beoordeeld in week 8, maand 6 en maand 12 met de PSUQ.
   • Verandering in het niveau van functioneren wordt beoordeeld met de QLS, de PAS en de MVSI en MLCI op maand 6 en maand 12.
   • Vitale functies en gewichtsverandering worden opnieuw beoordeeld in week 4 en 8 en in maand 6 en 12, of wanneer nodig.
   • Laboratoriumwaarden worden opnieuw beoordeeld in week 8, of wanneer nodig.

   ONDERWERPEN PROEFSTEEKPROEF Het doel is om gedurende een periode van twee jaar 75 manische patiënten met een eerste episode te werven. EPPIC behandelt jaarlijks 60 tot 80 manische patiënten met een eerste episode en we plannen een wervingspercentage van 50%.

   BEHANDELING Proefgeneesmiddelen

   Lithium: Lithium wordt gestart met 500 mg per dag op dag één en wordt verhoogd tot 500 mg tweemaal daags vanaf dag 2. Serumlithium wordt beoordeeld op dag 4 en de dagelijkse dosis lithium wordt dienovereenkomstig aangepast. Serumlithium wordt opnieuw beoordeeld op dag 7 en daarna één of twee keer per week, afhankelijk van de eerdere resultaten. We streven ernaar om het lithiumgehalte tussen 0,5 en 1,0 mEq/l te houden, idealiter tussen 0,8 en 1,0 mEq/l. (Hogere niveaus worden niet aanbevolen wanneer lithium samen met antipsychotica wordt voorgeschreven [49] Chloorpromazine: Chloorpromazine wordt gestart met 100 mg / dag oraal en wordt vanaf dag 2 aangepast in stappen van 50 mg of 100 mg, naar boven of naar beneden. Chloorpromazine wordt gedurende minimaal 6 maanden voortgezet en wordt onderbroken afhankelijk van de klinische toestand.

   Olanzapine: Olanzapine zal worden gestart met 5 mg/dag en elke dag worden aangepast in stappen van 2,5 mg, naar boven of naar beneden. Olanzapine zal gedurende minimaal 6 maanden worden voortgezet en zal worden onderbroken afhankelijk van de klinische toestand.

   BIJKOMENDE MEDICIJNEN Alle medicijnen (voorgeschreven of vrij verkrijgbare medicijnen) die bij aanvang van de studie lopen of tijdens de studie worden gestart, moeten in het dossier worden gedocumenteerd.

   De volgende medicijnen zijn onder bepaalde voorwaarden toegestaan:

   Diazepam: tot 50 mg/dag om ernstige agitatie te verlichten. Benztropine: tot 4 mg/dag, voor tijdens de behandeling optredende extrapiramidale symptomen. Paroxetine: zal worden voorgeschreven bij het optreden van een depressieve episode die aanhoudt na optimalisatie van de lithiumbehandeling en onderbreking van antipsychotica.

   BEOORDELINGEN Veiligheid ¨ De frequentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (gebeurtenissen die voor het eerst optreden of verergeren tijdens de onderzoeksperiode) zal tussen beide groepen worden vergeleken.

   ¨ De frequentie van bijwerkingen zoals beoordeeld met de UKU-schaal zal worden vergeleken tussen beide groepen.

   ¨ De gewichtstoename wordt tussen beide groepen vergeleken.

   ¨ Frequentie van veranderingen in vitale functies en laboratoriumbevindingen zullen tussen beide groepen worden vergeleken.

   Subjectieve welzijn

   ¨ Totaalscores op de DAI en de SWN worden tussen beide groepen vergeleken.

   BEOORDELING VAN SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN Aanhankelijkheid

   ¨ Mate van therapietrouw zoals gescoord op de MARS zal worden vergeleken tussen beide groepen.

   Doeltreffendheid

   ¨ Eindpuntanalyse: gemiddelde verandering in verschillende schalen vanaf baseline tot week 4 en week 8 zal worden gebruikt om de werkzaamheid van de twee behandelingen te vergelijken:

   ¨ Primaire werkzaamheidsanalyse zal worden beoordeeld door de gemiddelde verandering in de YMRS-totaalscore te vergelijken.

   ¨ Secundaire werkzaamheidsanalyse zal worden beoordeeld door de gemiddelde verandering in de CGI-BP-totaalscore en in de BPRS-totaalscore te vergelijken.

   ¨ Responsanalyse: Respons wordt gedefinieerd als een daling van ten minste 50% in de totale YMRS-totaalscore vanaf de basislijn tot het eindpunt na 8 weken. Euthymie wordt gedefinieerd als een totale score op de YMRS van niet meer dan 12 op het eindpunt. Het aantal patiënten dat beide niveaus van verbetering in beide groepen bereikt, zal worden vergeleken.

   Incidentie van depressieve episodes Een verslechtering van de HAMD-21-score van ten minste 3 punten wordt gebruikt als definitie van een klinisch waarneembare verslechtering van depressieve symptomen.

   Zes en twaalf maanden uitkomst

   Definitie van herstel:

   • Syndromaal herstel: Acht aaneengesloten weken [50] waarin de patiënt niet langer voldoet aan de criteria voor een manisch, gemengd of depressief syndroom. Herstel van elk van deze syndromen is gebaseerd op DSM-IV-criteria en wordt als volgt geoperationaliseerd: manisch syndroom - niet meer voldoen aan het A- of B-criterium voor een manische episode; depressief syndroom - niet langer voldoen aan het A-criterium voor een depressieve episode; gemengd syndroom - niet langer voldoen aan het A- of B-criterium voor een manische episode en het A-criterium voor een depressieve episode.
   • Symptomatisch herstel: Acht aaneengesloten weken [50] waarin de patiënt minimale tot geen psychiatrische symptomen ervaart, als volgt geoperationaliseerd: Young Mania Rating Scale totale score van 5 of minder, Hamilton depressieschaal totale score van 10 of minder.
   • Terugval: Terugval wordt gedefinieerd als de terugkeer van symptomen na een remissie van minder dan 8 weken.
   • Herhaling: Herhaling wordt gedefinieerd als terugkeer van symptomen na herstel.
   • Functioneel herstel: terugkeer naar premorbide functieniveaus gedurende ten minste 8 aaneengesloten weken [50]. Om functioneel herstel te beoordelen, worden zeven van de negen algemene items van de Premorbid Adjustment Scale geëvalueerd tijdens het follow-upbezoek na 6 en 12 maanden voor de intervalperiode (exclusief beoordelingen van opleiding en abrupte verandering in werk geassocieerd met de indexepisode , aangezien deze scores niet kunnen veranderen). Om te voldoen aan de criteria voor functioneel herstel, moeten proefpersonen op de Premorbid Adjustment Scale algemene itemintervalscores krijgen die lager zijn dan of gelijk zijn aan de premorbidescore op vijf van de zeven items en geen intervalitemscore hebben die meer dan 2 punten hoger is dan de overeenkomstige premorbidescore. Bovendien wordt functioneel herstel als gerealiseerd beschouwd als patiënten terugkeren naar ten minste het basisniveau op zowel MLCI als MVSI.