Bradykinine-receptorantagonisme tijdens cardiopulmonale bypass (BRAC)

Morbiditeit van cardiopulmonale bypass. Elk jaar ondergaan wereldwijd meer dan een miljoen patiënten een hartoperatie. Vrijwel alle hartoperaties worden uitgevoerd op onklopbare harten ondersteund door het CPB. Hoewel het gebruik van bypass-chirurgieprocedures buiten de pomp toeneemt, beperken zorgen over onvolledige revascularisatie en verminderde doorgankelijkheid van het veneuze transplantaat het gebruik van deze techniek tot specifieke patiënten. CPB activeert verschillende humorale cascades, waaronder de stollingscascade, de KKS, de fibrinolytische cascade, en veroorzaakt een systemisch inflammatoir responssyndroom. Activering van deze systemen kan leiden tot hypotensie, koorts, gedissemineerde intravasculaire coagulatie, diffuus weefseloedeem of, in extreme gevallen, tot meervoudig orgaanfalen. Activering van de KKS draagt ​​bij aan de hemodynamische verstoringen, fibrinolyse en ontstekingsreactie die worden waargenomen bij patiënten die CPB ondergaan. Aprotinine, een niet-specifieke serineproteaseremmer, die gedeeltelijk werkt door de productie van bradykinine te verminderen, vermindert fibrinolyse, hypotensie en de systemische ontstekingsreactie geassocieerd met CPB. Aprotinine vermindert bloedverlies en transfusievereisten, maar vanwege de kosten is het gebruik ervan voornamelijk beperkt tot redo-cardiale chirurgie. Andere factoren die het wijdverbreide gebruik van aprotinine kunnen beperken, zijn onder meer een verhoogd risico op nierdisfunctie, allergische reacties en niet-specificiteit van het geneesmiddel. Bradykinine bemiddelt de meeste effecten van de KKS. Antagonisme van de bradykininereceptor heeft dus het potentieel om de effecten van KKS-activering tijdens CPB te moduleren. Het doel van dit voorstel is om de hypothese te testen dat endogeen bradykinine bijdraagt ​​aan de hemodynamische, fibrinolytische en ontstekingsreactie op CPB en dat bradykininereceptorantagonisme hypotensie, ontsteking en transfusievereisten zal verminderen. De voorgestelde studies beloven te leiden tot nieuwe therapieën om de morbiditeit geassocieerd met CPB te verminderen.

Cardiopulmonale bypass activeert het kallikreïne-kininesysteem (KKS). Verschillende groepen, waaronder de onze, hebben gemeld dat de bradykinineconcentraties toenemen tijdens CPB. Campbell et al toonden bijvoorbeeld aan dat de bradykininespiegels tijdens de eerste 10 minuten CPB 10 tot 20 keer toenemen, na 70 minuten CPB terugkeren naar de basale niveaus en na CPB 1,7 tot 5,2 keer verhoogd blijven. Plasma- en weefselkallikreïne waren tijdens de eerste minuut van CPB met respectievelijk 80 en 60% verminderd. Evenzo hebben we aangetoond dat bradykinine significant toeneemt tijdens CPB en dat ACE-remming en roken de kininerespons versterken tijdens CPB.

Fibrinolytische reactie op cardiopulmonale bypass. CPB verhoogt t-PA-antigeen en activiteit op een tijdsafhankelijke manier. De fibrinolytische respons tijdens CPB is heterogeen, met t-PA-niveaus die wel 250-voudig variëren. Het mechanisme van t-PA-afgifte tijdens CPB is waarschijnlijk multifactorieel. Zoals hierboven uiteengezet, hebben wij en anderen aangetoond dat CPB bradykinine verhoogt, een krachtige stimulans voor de afgifte van t-PA. Bovendien kan trombine of complement gegenereerd tijdens CPB de afgifte van t-PA uit endotheel stimuleren. Naast de veranderingen in t-PA-concentraties tijdens CPB, daalt de PAI-1-activiteit vanwege hemodilutie en de toename van de t-PA-afgifte die actief PAI-1 verbruikt. Het genereren van plasmine neemt meer dan 100 keer toe, terwijl het genereren van D-dimeer 200 keer toeneemt binnen 5 minuten na CPB-initiatie. Voor de rest van de CPB blijven de gemiddelde plasmine- en D-dimeerniveaus 20 tot 30 keer hoger dan de basislijnniveaus. De postoperatieve periode wordt gekenmerkt door een systemische ontstekingsreactie die wordt veroorzaakt door een combinatie van CPB en chirurgie die een acute-fasereactie produceert die resulteert in verhoogde PAI-1-productie. PAI-1-waarden beginnen ongeveer 2 uur na de operatie te stijgen. Als de CPB eenmaal voorbij is, blijven de PAI-1-spiegels stijgen en pieken gedurende de eerste 12-36 uur postoperatief en keren terug naar normaal op de tweede postoperatieve dag. De fibrinolytische respons op CPB wordt dus gekenmerkt door een initiële hyperfibrinolytische fase die begint met een snelle stijging van de t-PA-, plasmine- en D-dimeerconcentraties, gevolgd door een postoperatieve hypofibrinolytische fase die gepaard gaat met een stijging van de PAI-1-secretie en een daling in t-PA-concentraties.

Interactie tussen het renine-angiotensinesysteem (RAS), het KKS en het fibrinolytische systeem. Er zijn aanwijzingen dat de fibrinolytische balans wordt gereguleerd door de RAS en de KKS. ACE is strategisch klaar om de fibrinolytische balans te beheersen door de afbraak van bradykinine en de omzetting van Ang I in Ang II te bevorderen. Ang II veroorzaakt de afgifte van PAI-1 en remt zo de fibrinolyse. Bradykinine stimuleert de afgifte van t-PA via zijn B2-receptor. ACE-remming verlaagt PAI-1-antigeenniveaus en verhoogt endotheliale t-PA-afgifte door endogene bradykinine. Bovendien verbetert ACE-remming exogene bradykinine-gemedieerde vasodilatatie en t-PA-afgifte. De toename van door bradykinine geïnduceerde vasodilatatie, de toename van t-PA en de afname van PAI-1 beschreven bij ACE-remming bij patiënten met ischemische hartziekte kunnen bijdragen aan het primaire mechanisme van de anti-ischemische effecten die samenhangen met chronische ACE-remmertherapie. We hebben aangetoond dat intramurale patiënten die coronaire bypass-transplantatie (CABG) ondergingen waarvoor CPB nodig was, niet alleen de fibrinolytische activiteit door ACE-remming verhoogde door het PAI-1-antigeen te verlagen en de t-PA-activiteit te verhogen, maar ook de kinine-respons versterkte. Verhoogde PAI-1-concentraties in de perioperatieve periode worden in verband gebracht met acute adertransplantaattrombose. ACE-remmers hebben dus het potentieel om het risico op acute transplantaattrombose te verminderen door hun effecten op de Ang II-generatie door de PAI-1-respons na CABG te verzwakken. In tegenstelling tot de gunstige effecten van ACE-remming op PAI-1, kan de versterking van de kininerespons tijdens CPB nadelige effecten hebben, waaronder een verhoogde fibrinolyse met als gevolg bloedingen en hypotensie. Het effect van angiotensine II type 1 (AT1)-receptorantagonisten op de fibrinolytische respons op CPB is niet bekend. Ziekenhuispatiënten met essentiële hypertensie AT1-receptorantagonist verlaagt PAI-1-antigeen in sommige maar niet in andere onderzoeken. In Specifiek doel 1 testen we de hypothese dat angiotensine-converterende enzymremmers en AT1-receptorantagonisten de fibrinolytische en ontstekingsreactie op CPB verschillend moduleren.

Antagonisme van de bradykininereceptor zou de hypotensieve respons op CPB kunnen verminderen. Lage systemische vasculaire weerstand (SVR) komt vaak voor tijdens en kort na CPB. Het is meestal van voorbijgaande aard en gemakkelijk te behandelen. Af en toe hebben patiënten een ernstigere en aanhoudende daling van de SVR, aangeduid als postoperatieve vaatverwijdende shock. Risicofactoren voor vaatverwijdende shock zijn onder meer het preoperatieve gebruik van ACE-remmers, lage linkerventrikelejectiefractie en hartfalensyndroom. Behandeling is vaak nodig om voldoende perfusiedruk te behouden tijdens CPB en om een ​​bevredigende hemodynamica te verkrijgen wanneer de patiënt klaar is om van de bypass te worden gescheiden. Dit houdt meestal in dat het effect van de vaatverwijdende mediatoren wordt tegengegaan door toediening van geneesmiddelen zoals noradrenaline of fenylefrine. Hoewel ze meestal effectief en veilig zijn, kunnen deze medicijnen de bloedstroom zodanig herverdelen dat ze de splanchnische en renale circulatie in gevaar brengen. Aangenomen wordt dat verschillende mediatoren verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van postoperatieve shock, waaronder bradykinine. Er is bijvoorbeeld een omgekeerde correlatie tussen bradykinineconcentraties en gemiddelde arteriële druk tijdens CPB, wat suggereert dat bradykinine een belangrijke mediator is in de afname van SVR. Wij en anderen hebben aangetoond dat bradykinine vasodilatatie induceert via zijn B2-receptor. In contract veroorzaakt B1-receptorstimulatie geen vasodilatatie. Zoals uiteengezet onder VOORLOPIGE STUDIES, hebben we aangetoond dat endogene bradykinine bijdraagt ​​aan protamine-gerelateerde hypotensie na CPB en dat bradykininereceptorantagonisme toegediend vlak voor protamine deze hypotensieve respons verzwakt. In Specifiek doel 2 zullen we de hypothese testen dat bradykininereceptorantagonisme de hemodynamische veranderingen moduleert die worden waargenomen tijdens CPB.

Bradykininereceptorantagonisme zou hyperfibrinolyse en CPB-geassocieerd bloedverlies kunnen verminderen. Het remmen van hyperfibrinolyse tijdens CPB vermindert het bloedverlies en de behoefte aan bloedproducten. Aan de andere kant heeft het moduleren van de hypofibrinolytische fase na CPB het potentieel om trombotische complicaties te verminderen. Wij en anderen hebben aangetoond dat bradykinine de afgifte van t-PA uit de bloedvaten van de menselijke onderarm en de coronaire circulatie stimuleert via een NO-synthase-onafhankelijke en cyclo-oxygenase-onafhankelijke route. Net als bij vasodilatatie wordt de door bradykinine gestimuleerde afgifte van t-PA gemedieerd via de B2-receptor. Verschillende groepen hebben gemeld dat bradykinineconcentraties toenemen tijdens CPB. We hebben een directe correlatie aangetoond tussen bradykinine- en t-PA-concentraties tijdens CPB, wat suggereert dat bradykinine een belangrijke rol speelt bij het activeren van de fibrinolytische respons tijdens CPB. Zoals uiteengezet onder VOORLOPIGE STUDIES hebben we aangetoond dat HOE 140 (een B2-receptorantagonist) toegediend voorafgaand aan CPB de toename van D-dimeer afstompt, vergelijkbaar met e-aminocapronzuur. B2-receptorantagonisme heeft dus het potentieel om bradykinine-gemedieerde fibrinolyse tijdens CPB te verminderen. In Specifiek doel 2 zullen we de hypothese testen dat bradykininereceptorantagonisme de fibrinolytische respons moduleert die wordt waargenomen tijdens CPB.

Bradykininereceptorantagonisme zou de ontstekingsreactie op CPB kunnen verminderen. Tijdens CPB veroorzaken blootstelling van bloed aan bio-incompatibele oppervlakken van het extracorporale circuit, evenals weefselischemie en reperfusie geassocieerd met de procedure, de activering van verschillende belangrijke humorale ontstekingsroutes. Bradykinine produceert veel van de kenmerken van de inflammatoire toestand, zoals veranderingen in lokale bloeddruk, oedeem en pijn, resulterend in vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit van de microvaten. Bradykinine activeert NF-kB en reguleert interleukine(IL)-1b en TNFa-gestimuleerde IL-8-productie via de B2-receptor. Bovendien stimuleert bradykinine de afgifte van IL-6 uit verschillende cellen. De groeiende kennis van de biologische rol van kinines, in het bijzonder bij ontstekingen, heeft de ontwikkeling van krachtige en selectieve kininereceptorantagonisten als potentiële therapieën aangewakkerd. De bradykinine-antagonist deltibant (CP-0127) vertoonde bijvoorbeeld een significante verbetering in de voor risico gecorrigeerde overleving van 28 dagen van patiënten met gramnegatieve sepsis. In een diermodel van intestinaal ischemie-reperfusieletsel remde B2-receptorantagonisme door reperfusie geïnduceerde toenames in vasculaire permeabiliteit, rekrutering van neutrofielen en expressie van B1-receptor-mRNA. De rol van de B2-receptorantagonist bij myocardiale ischemie-reperfusieschade is meer controversieel. Kumari et al. demonstreerden een beschermend effect van HOE 140 tijdens in vivo ischemie-reperfusieletsel, terwijl in geïsoleerde konijnenhartonderzoeken CP-0127 het herstel van acute coronaire ischemie belemmerde. Deze tegenstrijdige resultaten kunnen het resultaat zijn van verschillende gebruikte antagonisten, verschillen in soortgevoeligheid of verschillende experimentele protocollen. De rol van de B1-receptorantagonist bij ontsteking is onduidelijk. In tegenstelling tot de constitutief tot expressie gebrachte bradykinine B2-receptor, wordt de expressie van de bradykinine B1-receptor opgereguleerd na een inflammatoir letsel of ischemie-reperfusieletsel. Het lijkt erop dat elk subtype van de kininereceptor verschillende aspecten van de ontstekingsreactie medieert. B1-receptorantagonisme toegediend voorafgaand aan CPB kan echter schadelijk zijn. Siebeck et al toonden bijvoorbeeld aan dat B2-receptorblokkade de endotoxine-geïnduceerde sterfte bij varkens verzwakt, terwijl aanvullende B1-receptorblokkade deze gunstige effecten leek om te keren. Alles bij elkaar kan B2-receptorantagonisme de acute ontstekingsreactie verminderen, terwijl aanvullende B1-receptorblokkade schadelijk kan zijn. Deze onderzoeken, en ook het feit dat aprotinine een deel van zijn gunstige effecten uitoefent door een verlaging van de bradykinineconcentraties, suggereren de hypothese dat farmacologische strategieën om de bradykinine B2-receptor te blokkeren mogelijk superieur zijn aan het verlagen van de bradykinineconcentraties bij het moduleren van de ontstekingsreactie op CPB.

De RAS, KKS en ontstekingen. Activering van het RAS oefent pro-inflammatoire effecten uit. Ang II activeert bijvoorbeeld de transcriptiefactor nucleaire factor (NF)-kB, die op zijn beurt genen reguleert die betrokken zijn bij cellulaire rekrutering en de inflammatoire cytokinecascade. Ang II induceert de synthese en secretie van het inflammatoire interleukine (IL)-6. Zoals hierboven vermeld, produceert bradykinine veel van de kenmerken van de ontstekingstoestand en reguleert het IL-1b en TNFa-gestimuleerd IL-8 en stimuleert het de afgifte van IL-6. Zowel Ang II als bradykinine stimuleren dus de afgifte van IL-6. Behandeling met ACE-remmers gaat gepaard met een vermindering van de IL-6-respons op CPB. In een gerandomiseerde, niet-geblindeerde studie toonden Trevelyan en collega's aan dat ACE-remming een zeer significante afname van 51% veroorzaakte in de afgifte van IL-6 bij patiënten die werden geïdentificeerd als hoge producenten van IL-6 door het -174 G/C-polymorfisme, terwijl losartan had een soortgelijk maar minder uitgesproken effect. Potentiële mechanismen voor deze variatie in IL-6-respons tussen ACE-remmers en angiotensinereceptorblokkers kunnen het gevolg zijn van hun verschillende effect op de vorming van Ang II en de afbraak van bradykinine. Bovendien worden door bradykinine geïnduceerde verhogingen van IL-6-eiwit en totaal mRNA geremd door de selectieve B2-receptorantagonist HOE-140 maar niet door een selectieve B1-receptorantagonist. In Specifiek doel 1 testen we de hypothese dat angiotensine-converterende enzymremmers en angiotensine II type 1 (AT1)-receptorantagonisten de fibrinolytische en ontstekingsreactie op CPB verschillend moduleren.