Neuroprotectie door cannabinoïden bij de ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington (HD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening, gerelateerd aan een abnormale uitbreiding van CAG-tripletten in het huntingtine-gen, gekenmerkt door motorische, cognitieve en gedragsafwijkingen, zonder bekende effectieve symptomatische behandeling en zonder bekende ziektevertragende strategie. De ernstigste neuropathologische laesies die bij de ZvH worden waargenomen, vinden plaats in het striatum, een hersengebied dat belangrijk is voor motorische controle en rijk is aan cannabinoïde-receptoren (CBR). CBR zijn onderverdeeld in twee klassen: CB1R bevinden zich in neuronen en spelen een rol in de neuronale functie; CB2R in de hersenen bevinden zich meestal in microglia en moduleren neuro-inflammatie.

CBR verdwijnt vroeg in de loop van de ZvH, voordat er een enorme uitval van cellen in het striatum is. De overdracht van cannabinoïden is ook een vroege gebeurtenis in de hersenen van diermodellen van de ZvH. Bij R6/2-muizen, die grote CAG-uitbreidingen dragen en een vroeg en ernstig ZvH-fenotype ontwikkelen, versnelt de onderdrukking van het CB1R-gen de ontwikkeling van een ernstig klinisch syndroom en de karakteristieke herseninsluitsels en afwijkingen van synaptische dichtheid verder. Met R6/2 behandelde muizen die met cannabinoïden zijn behandeld, verbeteren hun klinische fenotype, hun hersenlaesies, de synaptische dichtheid en de niveaus van BNDF, een neurotrofe factor die de overleving en weerstand van striatale neuronen verbetert.

Voorlopige studies van cannabinoïden bij patiënten met de ZvH hebben aangetoond dat deze verbindingen veilig zijn bij deze patiënten. Die onderzoeken toonden echter geen werkzaamheid aan omdat 1) ze vanuit statistisch oogpunt te weinig power hadden, 2) ze werden uitgevoerd met geïsoleerde zuivere cannabinoïden, in plaats van de meer fysiologische stimulatie met een mengsel van verbindingen, en 3) ze gebruikten ongevoelige klinische parameters in plaats van gevoelige eindpunten, zoals pathogeen belangrijke biomarkers.

De onderzoekers stellen een fase II-studie voor met een combinatie van cannabinoïden met evaluatie van veiligheid, door het profiel van bijwerkingen en werkzaamheid, volgens veranderingen van belangrijke biomarkers