Vasculair beschermend effect van rosuvastatine in arterioveneuze fistel

Achtergrond In Taiwan is diabetische nefropathie de op een na meest voorkomende oorzaak van nierziekte in het eindstadium (ESRD), maar diabetespatiënten brengen 12% meer kosten voor dialyse met zich mee dan niet-diabetespatiënten. ESRD-patiënten met diabetes worden ook vaker in het ziekenhuis opgenomen vanwege problemen zoals het falen van de vasculaire toegang. Hemodialyse vereist de plaatsing van een arterioveneuze (AV) fistel, waarbij een directe anastomose van de arteria radialis/brachialis en de vena cephalica plaatsvindt. In de Verenigde Staten zijn de procedures voor het creëren van de AV-fistel en de behandeling van de gerelateerde complicatie goed voor meer dan 20% van de ziekenhuisopnames van dialysepatiënten en kosten ze jaarlijks ongeveer 100 miljoen dollar. Twee belangrijke hindernissen bij het vaststellen van een bruikbare en patente AV-fistel voor dialyse zijn primair falen (falen van fistel om voldoende te rijpen voor dialyse) en overleving op lange termijn van de vasculaire toegang. Het gerapporteerde primaire faalpercentage varieert van 20 tot 50%. Het is aangetoond dat vermindering van de bloedstroom (> 15% daling van de bloedstroom in de loop van de tijd) de meest kritische factor is voor voortijdig falen van AV-fistels. Hoewel de bloedstroom in de veneuze plaats van AV-fistel ook wordt bepaald door de omringende drainerende aders, is bloed dat uit de arteriële plaats wordt gepompt de belangrijkste factor voor het handhaven van een voldoende doorbloeding van de fistel. Zeer beperkte studies hebben echter het effect van arteriële bloedstroom op de functie en doorgankelijkheid van AV-fistels gerapporteerd. Meer bewijzen hebben aangetoond dat progressief falen van AV-fistels na langdurig gebruik te wijten is aan de ontwikkeling van trombose (~ 80%) en stenose (~ 20%). De mechanismen die ten grondslag liggen aan het falen van AV-fistels worden nog steeds slecht begrepen en er zijn zeer weinig of geen specifieke therapeutische benaderingen die de levensduur van deze fistels kunnen verlengen. Daarom is er een dringende behoefte aan experimentele studies die proberen de basismechanismen van primair falen en progressief falen van de AV-fistel bij diabetes mellitus te begrijpen.

Het creëren van een AV-fistel is de meest voorkomende vasculaire toegang voor ESRD-patiënten, die langdurige hemodialyse nodig hebben. In Taiwan heeft ongeveer 25% van deze patiënten onderliggende diabetes mellitus. De effecten van hyperglykemie op de vasculaire functie van arterioveneuze fistels zijn echter nog onduidelijk. Studies hebben aangetoond dat de bloedstroom in de AV-fistel significant verminderd is bij patiënten met diabetes mellitus. Diabetespatiënten hebben ook een significant langere periode (2 maanden extra) nodig voor de rijping van AV-fistels en hebben iets meer complicaties dan niet-diabetespatiënten. Er is aangetoond dat diabetes mellitus een onafhankelijke risicofactor is voor een verminderde bloedstroom in de arterioveneuze fistel van het eigen vat. Vergeleken met patiënten zonder diabetes was de bloedstroom significant lager bij patiënten met diabetes mellitus (788 ± 580 versus 1054 ± 681 ml/min, P = 0,002). Patiënten met diabetes mellitus hadden meer tijd nodig tot het eerste gebruik van hun AV-fistel dan patiënten zonder diabetes (respectievelijk 4,4 ± 2,9 versus 2,9 ± 1,6 maanden, P= 0,02). AV-toegangsgerelateerde complicaties en de behoefte aan herinterventie waren hoger bij deze patiënten. Recentelijk heeft eerdere studie vastgesteld dat het risico op verminderde primaire doorgankelijkheid van AV-fistels werd verhoogd door diabetes (Hazard Ratio, 1,54; 95% betrouwbaarheidsinterval, 1,14-2,07). De aanwezigheid van diabetes is ook een sterke onafhankelijke voorspellende factor voor verminderde initiële intra-access bloedstroom binnen 6 maanden na het ontstaan ​​van AV-fistels (OR 3,5, P = 0,001). Er is momenteel echter een zeer beperkte effectieve therapeutische strategie voor het voorkomen van verlies van primaire doorgankelijkheid en het verbeteren van de levensverwachting van AV-toegang bij patiënten met diabetes.

3-Hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A (HMG-CoA)-reductaseremmers (statines) zijn een van de meest voorgeschreven middelen bij het beheersen van hyperlipidemie. Afgezien van hun serumlipidenverlagende eigenschappen, is algemeen aangetoond dat statines verschillende belangrijke pleiotrope effecten mediëren, zoals verbetering van vasculaire endotheliale disfunctie, verzwakking van ontstekingsreacties, stabilisatie van atherosclerotische plaques, remming van vasculaire gladde spierproliferatie en modulatie van procoagulantia. activiteit en bloedplaatjesfunctie. Van deze pleiotrope effecten zijn vooral de beschermende effecten op de vasculaire endotheliale functie benadrukt. In klinische settings verbeteren statines de cardiovasculaire uitkomsten van patiënten met atherosclerose, zelfs in de populatie met een normaal plasmacholesterolgehalte. De verbetering van cardiovasculaire uitkomsten is goed gecorreleerd met verbeterde endotheliale functie door opregulatie van endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS) -expressie en stikstofoxide (NO) biologische beschikbaarheid na behandeling met statines. Op subcellulaire niveaus stabiliseren statines het eNOS-boodschapperribonucleïnezuur (mRNA), versterken de enzymatische activiteit van eNOS via de fosfatidylinositide (PI)3-kinase-signaleringsroute, verminderen ontstekingsreacties in het vaatstelsel, remmen Rho-isoprenylering en onderdrukken geoxideerd-LDL-geïnduceerd endotheline-1 uitdrukking. Statines zijn ook gekarakteriseerd om her-endothelialisatie van beschadigd vasculair endotheel te verbeteren door reeds bestaande endotheelcellen te stimuleren en door uit beenmerg afgeleide endotheliale progenitorcellen (EPC's) te mobiliseren. Gezamenlijk herstellen vlekken de vasculaire endotheliale functie en mediëren ze vasculaire beschermende effecten die onafhankelijk zijn van hun lipidenverlagende effecten. Hoewel de gunstige pleiotropismen door statines goed gedocumenteerd zijn bij een verscheidenheid aan endotheliale disfunctionele aandoeningen, zijn hun potentiële therapeutische effecten bij het handhaven van een gezonde, bruikbare AV-fistel bij patiënten met diabetes mellitus eerder aangetoond.

Voorzover de aanvrager weet, is er geen gepubliceerde gerandomiseerde klinische controlestudie waarin prospectief het vasculaire beschermende effect van statines op het ontstaan ​​van AV-fistels bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) of ESRD werd onderzocht. Een langdurige (tot 987 dagen) case-control studie suggereerde dat patiënten die statinetherapie kregen in verband werden gebracht met een significant hogere algehele primaire doorgankelijkheid van AV-fistels na 1 jaar (81,7 vs. 66%) en na 2 jaar (71,5 vs. 39,1%). ).

Tijdens de afgelopen door de National Science Council (NSC) gefinancierde jaren 2009-2011 voerde de aanvrager een experimenteel onderzoek uit bij ratten met door streptozotocine geïnduceerde diabetes, waarbij een AV-fistel werd gecreëerd in alle controle- en diabetische dieren. De diabetische ratten kregen placebo of rosuvastatine (10 mg/kg/dag) in voer gedurende een periode van 18 dagen (3 dagen voor het ontstaan ​​van AV-fistels en 14 dagen na de operatie). Circulerende cluster van differentiatie (CD)133+/vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (KDR)+ EPC's werden 2 weken na het ontstaan ​​van AV-fistels bepaald met behulp van flowcytometrie. De vasculaire functie van AV-fistels werd beoordeeld door middel van isometrische krachttesten. De expressie van pro-inflammatoire genen (iNOS en NADPH-oxidase) en het genereren van superoxide-anionen in de fistel werden onderzocht. De resultaten toonden aan dat het aantal EPC's was verminderd bij diabetische ratten, en dat rosuvastatine het aantal circulerende EPC aanzienlijk verhoogde. Verminderde doorbloeding en verminderde endotheelafhankelijke relaxatie in de AV-fistel van dieren met diabetes werd significant versterkt na behandeling met rosuvastatine. Rosuvastatine verzwakt ook de expressie van iNOS en NADPH-oxidase en de vorming van superoxide-anionen in de fistelweefsels geïsoleerd uit diabetische ratten. Deze bevindingen leveren het eerste en zeer belangrijke bewijs dat aantoont dat rosuvastatine de doorbloeding en de endotheliale functie van AV-fistels verbetert bij patiënten met diabetes mellitus door de activiteit van pro-inflammatoire genen en de aanmaak van superoxide-anionen in het vernieuwde vaatstelsel te verminderen. Op basis van deze fascinerende en bemoedigende bevindingen stelt de aanvrager voor om een ​​klinische studie uit te voeren om deze experimentele resultaten te vertalen naar diabetespatiënten met CKD, bij wie een AV-fistel moet worden aangelegd voor verdere hemodialyse.

Centrale hypothese en specifieke doelstellingen

De centrale hypothese van dit onderzoeksproject is dat rosuvastatine een pleiotroop beschermend effect op de vasculaire endotheliale functie medieert en de regionale pro-inflammatoire reactie in het vaatstelsel onderdrukt. de vasculaire functie en verminder het primaire mislukkingstarief van AV-fistels. Hier stelt de aanvrager voor om een ​​driejarig onderzoeksproject uit te voeren waarin het therapeutisch potentieel van rosuvastatine wordt onderzocht bij het ontstaan ​​van AV-fistels bij patiënten met diabetes mellitus. De aanvrager kiest ervoor om het voorgestelde effect van rosuvastatine te testen bij diabetespatiënten. Het langetermijndoel van dit project is het ontwikkelen van een klinisch haalbare, op endotheel gerichte therapeutische strategie voor een duurzame AV-fistel bij menselijke proefpersonen die hemodialyse noodzakelijk maakt. Om deze onderzoeksdoelen te bereiken, stelt de aanvrager studies voor met de volgende specifieke doelen:

1. Toediening van rosuvastatine beschermt de endotheliale functie in de AV-fistel en herstelt de bloedstroomsnelheid in de shunt van diabetespatiënten met ESRD, waardoor het primaire patentpercentage en de vroege rijping van deze fistels worden verbeterd.
2. Toediening van rosuvastatine verbetert de vasculaire functie van AV-fistels bij diabetespatiënten met ESRD, waardoor het algehele aantal shuntgerelateerde complicaties en de noodzaak van chirurgische herinterventies wordt verminderd.
3. Toediening van rosuvastatine wordt geassocieerd met vermindering van de systemische pro-inflammatoire respons en oxidatieve stress (niveaus van pro-inflammatoire cytokines en andere mediatoren in de circulatie) bij diabetespatiënten met ESRD. Aan de andere kant kan toediening van rosuvastatine de van het beenmerg afgeleide EPC's in de systemische circulatie mobiliseren, en het aantal van deze circulerende endotheelvoorlopers kan prognostische waarde bieden voor de uitkomsten van AV-fistels.
4. Toediening van rosuvastatine vermindert de algehele perioperatieve cardiovasculaire en andere morbiditeit bij diabetespatiënten met ESRD.
5. Toediening van rosuvastatine verhoogt niet de incidentie van statinegerelateerde complicaties (zoals myopathie, abnormale leverfunctie en neurologische uitval) bij diabetespatiënten met ESRD.