Studie van mensen met een hiv-infectie die ondanks gecombineerde antiretrovirale therapie een hoge virale belasting hebben

Antiretrovirale combinatietherapie (ART) heeft de overleving van personen met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) drastisch verbeterd. Ondanks de recente ontwikkeling van krachtigere regimes met minder toxiciteit en een lagere pilbelasting, blijft er een subpopulatie van proefpersonen die er niet in slagen om virale onderdrukking te bereiken en te behouden tijdens de behandeling. Factoren waarvan bekend is dat ze bijdragen aan virologisch falen, zijn onder meer suboptimale therapietrouw, geneesmiddelresistentie, suboptimale potentie van het regime, sequentiële introductie van enkelvoudige geneesmiddelen bij een falend regime en verminderde blootstelling aan ART als gevolg van verminderde geneesmiddelabsorptie of farmacokinetische geneesmiddelinteracties.

Dit is een protocol met natuurlijke historie met intensieve observatie, bedoeld voor het karakteriseren en behandelen van met hiv geïnfecteerde proefpersonen die virologisch falen hebben aangetoond op hun huidige regime en die virologisch falen hebben ervaren bij het voldoen aan een van de volgende criteria:

1. Gedocumenteerd virologisch falen bij ten minste 1 eerder ART-regime en ten minste 2 opeenvolgende hiv-RNA-plasmametingen van >1.000 kopieën/ml, inclusief de laatst gedocumenteerde waarde, tijdens het huidige voorgeschreven ART-regime gedurende ten minste 6 maanden; of
2. Gedocumenteerde uitgebreide resistentie tegen ten minste 3 ARV-geneesmiddelenklassen, en heeft aanhoudende plasmaviremie (HIV RNA > 1.000 kopieën/ml gedurende > 6 maanden) ondanks meerdere regimewisselingen, ongeacht hoe lang de patiënt zijn of haar huidige regime is voorgeschreven.

We verwachten dat voor een groot deel van de deelnemers die deelnemen aan dit protocol, niet-naleving, met of zonder geneesmiddelresistentie, de meest voorkomende reden is voor virologisch falen. Een ander doel van de studie is het beoordelen van de impact van een 7-daagse, zelfgeleide, intramurale direct geobserveerde therapie (iDOT) of een 7-daagse poliklinische, zelfgeleide elektronische direct geobserveerde therapie (eDOT) op HIV-RNA-kinetiek, wanneer deelnemers ontvangen hun pre-inschrijving ART-regimes. Tijdens de iDOT-periode vragen deelnemers hun ARV-medicijnen aan op een vooraf afgesproken tijdstip dat overeenkomt met hun thuismedicatieschema. Indien dit niet het geval is, wordt dit geregistreerd en wordt de medicatie verstrekt door het verplegend personeel. Bloedafname vindt plaats op dag 1, 3, 5 en 8. De deelnemers worden op dag 8 na de bloedafname in de ochtend ontslagen. Tijdens de eDOT-periode dienen deelnemers gedurende 7 dagen video-opnamen in van zichzelf terwijl ze hun medicijnen innemen op het geplande tijdstip. Herinneringen (bijv. Short Message Service [SMS], pushmeldingen) worden naar deelnemers verzonden als ze hun video-opnamen 2 uur na de geplande tijd niet hebben ingediend. Deelnemers die eDOT gebruiken, presenteren zich op dag 1 bij het NIH Clinical Center en komen op dag 8 terug voor bloedafname voor hiv-RNA en veiligheidslaboratoria volgens het protocol. Er zullen ook therapietrouw en psychosociale beoordelingen worden uitgevoerd. Plasmaconcentraties van ten minste één van de ARV-geneesmiddelen in het regime zullen worden gemeten op de eerste en laatste dag van iDOT/eDOT om te bepalen of een suboptimale plasmaconcentratie van het geneesmiddel een factor was die bijdroeg aan virologisch falen.

Binnen ongeveer 2 weken, maar niet later dan 4 weken, na iDOT/eDOT (post-iDOT/eDOT-fase), zal het onderzoeksteam de resultaten beoordelen van de HIV-1 viral load kinetiek, huidige en cumulatieve genotypische en/of fenotypische resistentie tests, ART-geschiedenis en reacties, en andere geïdentificeerde factoren die kunnen hebben bijgedragen aan het falen van de behandeling (zoals gelijktijdige medicatie, voorgeschiedenis van antiretrovirale bijwerkingen en psychosociale barrières). Het team ontwerpt vervolgens een nieuw, geïndividualiseerd behandelplan voor elke deelnemer. Deelnemers gaan ofwel door met hun pre-inschrijving ART-regime, of ze krijgen een nieuw, individueel op maat gemaakt regime dat bestaat uit door de FDA goedgekeurde ARV's.

Als alternatief kunnen deelnemers zich mede inschrijven voor een klinisch onderzoek voor ARV's in onderzoek, of een behandeling met uitgebreide toegang krijgen, als een van beide opties beschikbaar is.

Nieuwe regimes die zijn gestart vanwege virologisch falen zullen worden gecontroleerd tijdens een volgende 7-daagse, zelfgeleide iDOT of 7-daagse zelfgeleide eDOT. Deelnemers worden na de iDOT/eDOT gevolgd in week 2 (plus/minus 3 werkdagen), 4 (plus/minus 3 werkdagen), 8 (plus/minus 7 dagen) en 12 (plus/minus 7 dagen), en vervolgens elke 3 maanden (plus/minus 2 weken) gedurende maximaal 2 jaar, met de mogelijkheid om de deelname langer te verlengen als er aanhoudende belangstelling voor onderzoek is, zoals vastgesteld door het onderzoeksteam. Hetzelfde behandelplan kan worden herhaald als een deelnemer niet reageert op een nieuw regime.

Bij een selecte groep proefpersonen die er niet in slagen virale onderdrukking te bereiken, kan geavanceerde HIV-1-variantanalyse worden gebruikt om te proberen de aanwezigheid van minderheidsresistente varianten te identificeren. Deze analyse zal worden gebruikt als aanvullende informatie om nieuwe regimes voor deze groep deelnemers op te stellen. Monsters van mononucleaire cellen in plasma, serum en perifeer bloed zullen worden bewaard voor verdere evaluatie van virologische evolutie en andere factoren die kunnen bijdragen aan het falen van de behandeling in deze populatie.