Adrenocorticotroop hormoon (ACTH) Effecten op myelinisatie bij proefpersonen met MS

Dit voorstel voor een pilotstudie is bedoeld om een ​​chronologische meting van MWF uit te voeren in nieuwe contrastverhogende laesies bij proefpersonen die met ACTH werden behandeld tijdens een acute exacerbatie van MS.

De initiële kuur met ACTH (H.P. Acthar®) zal worden toegediend zoals aanbevolen in de bijsluiter, een subcutane dagelijkse dosis van 80-120 mg eenheden per dag gedurende 2-3 weken. Echter, zoals aanbevolen in de bijsluiter, kan de dosering worden geïndividualiseerd volgens de medische toestand van elke patiënt. Daarom kunnen de frequentie en dosis van het geneesmiddel worden bepaald door rekening te houden met de ernst van de ziekte en de initiële reactie van de patiënt. De gebruikelijke dosering voor een MS-exacerbatie is 80 mg/dag gedurende 3-5 dagen en naar verwachting zal dit de initiële dosering zijn voor de meeste proefpersonen.

MS-proefpersonen die deelnamen aan deze studie zullen worden gerandomiseerd naar:

Eenmalige behandeling: 80 mg/dag ACTH gedurende 3-5 dagen (De dosis kan worden aangepast op basis van de individuele behoeften van de proefpersonen tot 80-120 mg eenheden per dag gedurende 2-3 weken.)

Maandelijkse behandelingen: 80 mg / dag ACTH gedurende 3-5 dagen (de dosis kan worden aangepast op basis van de individuele behoeften van de proefpersonen tot 80-120 mg eenheden per dag gedurende 2-3 weken.), gevolgd door maandelijks 80 mg/dag ACTH gedurende 3 dagen gedurende maximaal 12 maanden behandeling.

Het Judith Jaffe Multiple Sclerosis Center heeft momenteel meer dan 1000 proefpersonen in een klinische en MRI-database. De proefpersonen die toestemming voor de database hebben ondertekend, zullen hun standaard MRI-scans laten controleren op nieuwe aankleurende laesies; dit hoeft alleen te worden herhaald als de eerste scan niet is voltooid in ons MS-centrum met ons huidige klinische protocol. Alle RRMS-proefpersonen met nieuwe aankleurende laesies komen in aanmerking voor het onderzoek en worden benaderd met betrekking tot deelname van proefpersonen die als kandidaten worden beschouwd en die toestemming geven voor het onderzoek. slechts één ACTH-kuur krijgen. Alle proefpersonen zullen 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden na het begin van de laesie follow-up MRI's ondergaan voor in totaal 3 extra scans. Als wordt vastgesteld dat een patiënt een aankleurende laesie heeft op basis van een MRI-scan die niet via onze database is verkregen, wordt via het onderzoek een aanvullende scan verkregen die dient als baseline-MRI. Alle proefpersonen krijgen de eerste ACTH-kuur binnen 4 weken na detectie van nieuwe laesies.

Multiple sclerose (MS) is een zeer dynamische ziekte, zowel biologisch als klinisch, die wordt gekenmerkt door een tijdelijk complex patroon van ontsteking, demyelinisatie/remyelinisatie en axonaal verlies. Er is aangetoond dat de cyclus van demyelinisatie en remyelinisatie optreedt bij MS-laesies (1,2). Hoge doses corticosteroïden zijn een pijler van de behandeling van MS-recidieven geweest. Behandeling met corticosteroïden verkort de tijd tot herstel van recidieven, vermoedelijk ten minste gedeeltelijk vanwege hun ontstekingsremmende effecten. Ondanks hun ontstekingsremmende eigenschappen is aangetoond dat corticosteroïden de remyelinisatie belemmeren en vertragen in diermodellen van MS (3,4) en er is weinig klinisch bewijs van een gunstig effect op langere termijn. Adrenocorticotroop hormoon (ACTH)-gel, een langwerkende formulering van ACTH met volledige sequentie die andere pro-opiomelanocortine (POMC)-peptiden bevat, wordt beschouwd als een alternatief voor corticosteroïden bij de behandeling van recidieven (momenteel goedgekeurd door de FDA voor deze indicatie). ACTH-gel oefent directe ontstekingsremmende en immuunmodulerende effecten uit in het centrale zenuwstelsel (CZS). Deze effecten worden niet alleen gemedieerd via inductie van endogene corticosteroïdproductie, maar ook via effecten op melanocortinereceptoren (5). Studies hebben aangetoond dat ACTH en andere melanocortines neuro-inflammatoire reacties kunnen verminderen (6), en van ACTH is aangetoond dat het volwassen oligodendrocyten beschermt tegen ontstekingsgerelateerde schade en excitotoxiciteit (7). Momenteel is er echter een gebrek aan studies die meer geavanceerde MRI-statistieken gebruiken om te bepalen of ACTH mogelijk herstellende en neuroprotectieve eigenschappen heeft bij personen met MS. We stellen voor om maandelijkse ACTH-kuren te bestuderen bij proefpersonen met nieuwe laesies en deze te vergelijken met de eenmalige behandelingskuur van ACTH voor nieuwe activiteit. Onze hypothese is dat voortdurende blootstelling aan de ontstekingsremmende effecten van ACTH op nieuwe laesies superieur zou zijn aan het bevorderen van remyelinisatie in vergelijking met een eenmalige behandelingskuur. Gezien het feit dat het grootste deel van de endogene remyelinisatie wordt gevoeld binnen enkele maanden na de ontwikkeling van de laesie te beginnen en waarschijnlijk het meest prominent zal zijn in de paar maanden daarna, is een onderzoek van een jaar hoogstwaarschijnlijk voldoende om dit proces te meten.

T2-relaxometrie is een MR-beeldvormingstechniek waarbij een reeks T2-gewogen beelden op verschillende echotijden wordt verkregen en de bijdrage van water geassocieerd met myeline en andere weefselcompartimenten kan worden onderscheiden met behulp van T2-vervalcurve-analyse(8). Er is aangetoond dat de relatieve bijdrage van het myelinewater, weergegeven als de myelinewaterfractie (MWF), sterk correleert met histologische myelinemetingen in diermodellen (9) en ex-vivo hersenen (10,11), en is toegepast op MS de proefpersonen (12). De histologische correlatie van T2-relaxometrie met het myelinegehalte maakt het een uitstekende kandidaat als biomarker voor het myelinegehalte en het is een reproduceerbare en gevoelige marker gebleken om in de loop van de tijd te veranderen (13-16). Door de toepassing van een multi-slice 2D T2prep spiral gradient echo (GRE) beeldvorming, kunnen T2-gegevens efficiënt worden verkregen (17,18) en hebben we een 3D T2prep GRE-reeks op 3T verder geoptimaliseerd waarvoor volledige hersendekking kan worden bereikt binnen 10 minuten (19). Een van de belangrijkste voordelen van het gebruik van T2-relaxometrie en MWF als surrogaat voor myeline ten opzichte van andere geavanceerde MR-modaliteiten ligt in het T2-spectrum (de analyse van de T2-vervalcurve). Zowel MWF als de extracellulaire T2-component (de tussenliggende piek) binnen het T2-spectrum) kunnen toenemen met oedeem (20), dus zodra de extracellulaire pool zich stabiliseert, kunnen we ervoor zorgen dat elke verandering in MWF een echte weerspiegeling is van myelinisatie.

Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of maandelijkse pulsdoses van een driedaagse ACTH-kuur (H.P. Acthar®) effectiever is in het herstellen van myeline na 12 maanden, zoals gemeten door MWF, in nieuwe multiple sclerose-laesies in vergelijking met één kuur. van behandeling.

Het belangrijkste secundaire doel is om elke drie maanden MWF-metingen te gebruiken om de piektijd van remyelinisatie in nieuwe multiple sclerose-laesies te bepalen wanneer deze gedurende 12 maanden worden gevolgd.