Cediranib-maleaat en olaparib vergeleken met bevacizumab bij de behandeling van patiënten met recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Ondubbelzinnig bewijs van progressieve ziekte op contrast-enhanced brain computertomografie (CT) of MRI zoals gedefinieerd door Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) criteria, of gedocumenteerd terugkerend glioblastoom op diagnostische biopsie
• Eerdere therapie met minimaal radiotherapie en temozolomide
• Moet 12 weken zijn na radiotherapie; als patiënten binnen 12 weken radiotherapie ondergaan, moet de progressieve laesie buiten het doelvolume van de hoge dosis straling liggen of moet er ondubbelzinnig bewijs zijn van een progressieve tumor op een biopsiespecimen
• Alleen eerste en tweede recidieven van GBM komen in aanmerking
• Vanaf de geplande start van de geplande studiebehandeling moeten de volgende tijdsperioden zijn verstreken: 5 halfwaardetijden van onderzoeksgeneesmiddelen, 4 weken van cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor temozolomide en 6 weken van nitrosourea), 6 weken van antilichamen, of 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) van andere systemische antitumortherapieën; de studiebehandeling kan een dag na stopzetting van het optune-apparaat beginnen
• Alle bijwerkingen van graad > 1 gerelateerd aan eerdere therapieën (chemotherapie, radiotherapie en/of chirurgie) moeten worden opgelost, behalve alopecia
• Bereidheid om gearchiveerd weefselmonster vrij te geven voor onderzoeksdoeleinden, indien beschikbaar
• Prestatiestatus Karnofsky >= 60
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 10,0 g/dL en geen bloedtransfusies in de 28 dagen voorafgaand aan binnenkomst/randomisatie
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine mag de institutionele bovengrens van normaal niet overschrijden OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Urine-eiwit: creatinine (UPC)-ratio < 1 of urinepeilstok voor proteïnurie =< 2+ (let op: als de UPC-ratio >= 1,0 is, moet een 24-uurs urineverzameling worden uitgevoerd en dit moet aantonen =< 1 g eiwit binnen 24 uur)
• CT of MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• De dosis corticosteroïden moet stabiel zijn of afnemen gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de uitgangs-MRI-scan
• De effecten van olaparib en cediranib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn, geen borstvoeding geven of moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 28 dagen na de onderzoeksbehandeling, bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van olaparib + cediranib
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers mogen in de afgelopen 4 weken geen andere onderzoeksagentia hebben ontvangen of hebben deelgenomen aan een onderzoek
• Deelnemers mogen niet eerder PARP-remmers hebben gebruikt; patiënten hebben mogelijk geen eerdere behandeling ondergaan die de VEGF-route beïnvloedt, inclusief maar niet beperkt tot thalidomide, bevacizumab, sunitinib of sorafenib
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib, cediranib of bevacizumab
• Deelnemers hebben mogelijk geen bewijs van aanhoudende onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als een systolische bloeddruk [BP] van> 140 mmHg of een diastolische bloeddruk van> 90 mmHg); patiënten met hypertensie mogen niet meer dan drie antihypertensiva gebruiken om hun bloeddruk onder controle te houden (medicijnen die twee antihypertensiva in één combineren, worden als twee medicijnen beschouwd); het wordt ten zeerste aanbevolen dat patiënten die drie antihypertensiva nodig hebben voor de basisbehandeling van reeds bestaande hypertensie actief worden gevolgd door een cardioloog of bloeddrukspecialist voor de behandeling van BP tijdens het protocol
• Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie hebben gehad
• Deelnemers mogen in de afgelopen 6 maanden geen voorgeschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie hebben gehad
• Deelnemers mogen in de afgelopen 6 maanden geen voorgeschiedenis van intra-abdominaal abces hebben gehad
• Patiënten hebben mogelijk geen bekende of bevestigde voorgeschiedenis van pneumonitis
• Deelnemers mogen geen actuele tekenen en/of symptomen van darmobstructie of tekenen en/of symptomen van darmobstructie hebben binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten van de studiegeneesmiddelen
• Deelnemers mogen niet afhankelijk zijn van intraveneuze hydratatie of totale parenterale voeding (TPV)
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie

• Deelnemers met gelijktijdige of eerdere invasieve maligniteiten komen niet in aanmerking met de volgende uitzonderingen:

  • Behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid in een beperkt stadium
  • Carcinoom in situ van de borst of baarmoederhals
  • Eerdere kanker behandeld met curatieve intentie zonder bewijs van recidiverende ziekte 3 jaar na diagnose en door de onderzoeker beoordeeld als een laag risico op recidief

• Deelnemers met een van de volgende:

  • Geschiedenis van een hartinfarct binnen zes maanden
  • Instabiele angina
  • Geschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden
  • New York Heart Association graad II of hoger congestief hartfalen
  • Ernstige vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, voorgeschiedenis van aortadissectie)
  • Klinisch significante perifere vaatziekte
• Als beoordeling van de hartfunctie klinisch geïndiceerd of uitgevoerd is: deelnemers komen niet in aanmerking als de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) lager is dan normaal volgens de richtlijnen van de instelling, of < 55%, als de drempel voor normaal niet anders wordt gespecificeerd door de richtlijnen van de instelling
• Deelnemers hebben mogelijk geen gecorrigeerde QT (QTc)> 470 msec of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Deelnemers mogen geen grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten met cediranib; anticipatie op de noodzaak van grote chirurgische ingrepen in de loop van het onderzoek sluit patiënten ook uit van het onderzoek
• Deelnemers mogen geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, inclusief maar beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 of matige remmers van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking; het onderzoeksteam moet een regelmatig bijgewerkte medische referentie raadplegen voor een lijst met geneesmiddelen om het gebruik van te vermijden of tot een minimum te beperken; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct; dihydropyridine calciumantagonisten zijn toegestaan ​​voor de behandeling van hypertensie; Patiënten moeten een handboek met informatie over geneesmiddelen voor patiënten en een portefeuillekaart krijgen
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat cediranib en olaparib-middelen mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben; omdat er een onbekend, maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cediranib en olaparib, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cediranib en olaparib; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met cediranib en olaparib; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Omdat de samenstelling, farmacokinetiek (PK) en het metabolisme van veel kruidensupplementen onbekend zijn; het gelijktijdige gebruik van alle kruidensupplementen is verboden tijdens het onderzoek (inclusief, maar niet beperkt tot, cannabis, S. Janskruid, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto of ginseng)
  • Raloxifeen is toegestaan ​​voor patiënten die het gebruiken voor de gezondheid van de botten
• Deelnemers mogen geen bewijs hebben van coagulopathie of bloedingsdiathese; therapeutische antistolling voor eerdere trombo-embolische voorvallen is toegestaan