Talimogene Laherparepvec en Nivolumab bij de behandeling van patiënten met refractaire lymfomen of gevorderde of refractaire niet-melanoom huidkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologische of cytologische diagnose hebben van niet-melanome huidkanker (NMSC) of andere lymfomen dan B-cellymfomen; aangezien beide termen categorieën zijn in plaats van specifieke diagnoses, vindt u hieronder specifieke richtlijnen voor in aanmerking komende tumortypen

• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): Inclusief tumortypes

  • T-cel- en NK-cellymfomen, waaronder, maar niet beperkt tot: cutane T-cellymfomen (CTCL), mycosis fungoides (MF), Sezary-syndroom (SS), perifere T-cellymfoom (PTCL), ALK-positieve en ALK- negatief anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) en NK-cellymfomen
  • Merkelcelcarcinoom
  • Plaveiselcelcarcinoom van de huid, inclusief keratoacanthomen, vulva-plaveiselcarcinoom en gemengde histologische tumoren, zoals basosquameus carcinoom, en plaveiselcelcarcinoom van onbekende primaire consistent met huidoorsprong

  • Andere niet-melanome huidkankers

    • Basaalcelcarcinoom
    • Kwaadaardige zweetkliertumoren, waaronder porocarcinoom, hidradenocarcinoom, spiradenocarcinoom, cylindrocarcinoom, microcystisch adnexcarcinoom en verwante entiteiten, squamoid eccriene ductaal carcinoom, cutaan adenoïd cystisch carcinoom, digitaal papillair adenocarcinoom, primair cutaan slijmvliescarcinoom, endocrien mucineproducerend zweetkliercarcinoom, primair cutaan zegelringcelcarcinoom, cutaan apocriene kliercarcinoom en extraoculair talgcarcinoom
    • Adnexaal carcinoom
    • Trichilemma carcinoom
    • Extramammaire ziekte van Paget
    • Elke andere zeldzame tumor van de huid met goedkeuring van hoofdonderzoeker (PI)

• DEEL II (na wijziging februari 2020):

  • Het merkelcelcarcinoom (MCC)-2-cohort zal patiënten met MCC omvatten
  • Het plaveiselcelcarcinoom (SCC)-2-cohort omvat patiënten met SCC
• DEEL I (vóór amendement van februari 2020): Patiënten met T-cellymfomen en natural killer (NK)-cellymfomen moeten refractair zijn voor, intolerant zijn voor, een terugval hebben gehad na of hebben geweigerd alle standaard levensverlengende therapieën

• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): Patiënten met niet-melanoom huidkanker (NMSC) moeten gevorderde of refractaire tumoren hebben

  • Gevorderd/niet-reseceerbaar wordt gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende criteria: tumoren van 2 cm of meer, tumoren die als niet-reseceerbaar worden beschouwd, tumoren die diepe weefsels zoals spieren, kraakbeen of bot zijn binnengedrongen, tumoren die perineurale invasie vertonen en/of tumoren metastatisch tot locoregionaal lymfeklieren en/of locaties op afstand
  • Refractair wordt gedefinieerd door aanhoudende of terugkerende tumor ondanks eerdere therapie bestaande uit ten minste 1 van de volgende: chirurgie, bestralingstherapie, intralesionale therapie, lokale therapie of systemische therapie
• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): Proefpersonen moeten ten minste 1 cutane, subcutane of nodale laesie hebben die geschikt is voor intralesionale injectie, met of zonder het gebruik van ultrageluid; laesies in slijmvliesoppervlakken (perioculair, nasaal, enz.) komen niet in aanmerking voor injectie omdat het gebied niet goed kan worden afgesloten met een occlusief verband
• DEEL I (vóór de wijziging van februari 2020): Proefpersonen moeten een radiografisch of klinisch meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie met een diameter van >= 10 mm in ten minste 1 dimensie, of een verzameling van laesies met een diameter van >= 10 mm in diameter in minimaal 1 dimensie
• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): Proefpersonen moeten in staat en bereid zijn om seriële biopsieën te ondergaan van geïnjecteerde laesie(s) en, indien van toepassing en klinisch haalbaar, niet-geïnjecteerde laesies
• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): hemoglobine >= 9 g/dl zonder transfusie in de voorgaande 7 dagen
• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): Bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L
• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): Serum totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine < 3,0 mg/dL)
• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x institutionele ULN
• DEEL I (vóór wijziging februari 2020): Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs urinecreatinineklaring >= 50 ml/min
• DEEL I (vóór wijziging van februari 2020): Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x institutionele ULN, tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt; (als de proefpersoon anticoagulantia krijgt, moeten PT en geactiveerde PTT [aPTT] binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia liggen)
• DEEL I (vóór wijziging van februari 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab en andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt, kunnen foetale schade toebrengen wanneer ze worden toegediend aan een zwangere vrouw; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding van heteroseksuele gemeenschap) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de medicijn; WOCBP moet binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel
• DEEL I (vóór de wijziging van februari 2020): Begrijpelijk en bereid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• DEEL II (na wijziging van februari 2020): Proefpersonen in uitbreidingscohorten MCC-2 en SCC-2 moeten respectievelijk de diagnose MCC of SCC hebben
• DEEL II (na wijziging van februari 2020): proefpersonen moeten refractaire ziekte hebben, gedefinieerd als bewijs van progressieve ziekte ondanks eerdere therapie met een PD-1- of PD-L1-blokkerende antistof (avelumab, pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, enz.); progressie moet hebben plaatsgevonden tijdens PD-1 of PD-L1 gerichte therapie of binnen 6 maanden na de laatste dosis van PD-1 of PD-L1 gerichte therapie
• DEEL II (na wijziging van februari 2020): Proefpersonen moeten ten minste 1 cutane, subcutane of nodale laesie hebben die geschikt is voor intralesionale injectie, met of zonder het gebruik van ultrageluid; laesies in slijmvliesoppervlakken (perioculair, nasaal, enz.) komen niet in aanmerking voor injectie omdat het gebied niet goed kan worden afgesloten met een occlusief verband
• DEEL II (na wijziging van februari 2020): Proefpersonen moeten een radiografisch of klinisch meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie met een diameter van >= 10 mm in ten minste 1 dimensie, of een verzameling van laesies met een diameter van >= 10 mm in diameter in minimaal 1 dimensie
• DEEL II (na wijziging februari 2020): Proefpersonen moeten in staat en bereid zijn om seriële biopsieën te ondergaan van geïnjecteerde laesie(s) en, indien van toepassing en klinisch haalbaar, niet-geïnjecteerde laesies
• DEEL II (na wijziging februari 2020): ECOG-prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• DEEL II (na wijziging februari 2020): Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,2 x 10^9/L
• DEEL II (na wijziging februari 2020): hemoglobine >= 9 g/dl zonder transfusie in de voorgaande 7 dagen
• DEEL II: P (na wijziging februari 2020): Bloedplaatjes >= 75 x 10^9/L
• DEEL II (na wijziging februari 2020): Serum totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine < 3,0 mg/dL.)
• DEEL II (na wijziging februari 2020): aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x institutionele ULN
• DEEL II (na wijziging februari 2020): Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) >= 50 ml/min OF 24-uurs creatinineklaring in urine >= 50 ml/min
• DEEL II (na wijziging van februari 2020): Protrombinetijd (PT)/internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x institutionele ULN, tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt; (als de proefpersoon antistollingstherapie krijgt, moeten PT en aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen liggen)
• DEEL II (na wijziging van februari 2020): Talimogene laherparepvec, nivolumab en andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt, kunnen foetale schade toebrengen wanneer ze worden toegediend aan een zwangere vrouw; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding van heteroseksuele gemeenschap) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de medicijn; WOCBP moet binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel
• DEEL II (na de wijziging van februari 2020): Begrijpelijk en bereid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Uitgesloten tumortypes

  • Melanoma
  • Botsarcomen
  • Wekedelensarcomen, waaronder angiosarcoom, primair cutaan leiomyosarcoom, dermatofibrosarcoma protuberans
  • Leukemieën
  • Myeloïde sarcoom, leukemie cutis en chloroom
  • Hodgkin-lymfoom
  • B-cel lymfoom
• Patiënten die systemische therapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studietherapie
• Onbehandelde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS); patiënten met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking als ze behandeld zijn en stabiel zijn volgens de behandelend onderzoeker
• Eerdere behandeling met talimogene laherparepvec of andere op herpesvirus gebaseerde therapie; (voorafgaande therapie met checkpointremmers en/of andere immuuntherapie is toegestaan)
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben behalve alopecia, perifere sensorische neuropathie en stabiele endocriene insufficiëntie zoals schildklier- en bijnierinsufficiëntie)
• Tweede primaire maligniteit, alleen als dit de veiligheid van de behandeling of het vermogen van de proefpersoon om studiegerelateerde procedures te voltooien zou beïnvloeden
• Geschiedenis of bewijs van actieve auto-immuunziekte (bijv. pneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis of andere); of een voorgeschiedenis van een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. gebruik van corticosteroïden, immunosuppressiva of biologische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten) binnen 2 maanden na inschrijving; (vervangingstherapie [bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor diabetes of fysiologische corticosteroïdvervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie] wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling voor auto-immuunziekte)

• Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

  • Primaire immunodeficiëntietoestand zoals ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte
  • Systemische immunosuppressieve therapie krijgen, waaronder prednison > 10 mg per dag (of equivalent), tacrolimus, everolimus, sirolimus, mycofenolaatmofetil, etanercept, infliximab, enz.
  • Ontvangers van solide orgaan-, beenmerg- of stamceltransplantaties; ontvangers van autotransplantaties zijn toegestaan
  • Opmerkingen: Orale doses steroïden =< 10 mg/dag prednison (of equivalent) worden niet als immunosuppressief beschouwd en zijn toegestaan; inhalatie- en intra-articulaire corticosteroïden zijn toegestaan
• Actieve herpetische huidlaesies of eerdere complicaties van herpetische infectie (bijv. herpetische keratitis of encefalitis)
• Virale infecties die intermitterende of chronische systemische (intraveneuze of orale) behandeling met een antiherpetisch geneesmiddel (bijv. Aciclovir) vereisen, anders dan intermitterend plaatselijk gebruik

• Andere virale infecties:

  • Bekend met acute of chronische actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie
  • Bekend met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  • Voorafgaande therapie met op virussen gebaseerd tumorvaccin
  • Levend vaccin ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Proefpersoon die niet bereid is de blootstelling met zijn/haar bloed of andere lichaamsvloeistoffen te minimaliseren aan personen die een hoger risico lopen op door humaan herpesvirus 1 (HSV-1) veroorzaakte complicaties, zoals personen met immunosuppressie, personen waarvan bekend is dat ze een hiv-infectie hebben, zwangere vrouwen of kinderen jonger dan 1 jaar, tijdens de behandeling met talimogene laherparepvec en tot 30 dagen na de laatste dosis talimogene laherparepvec
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Vrouwelijke proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden tijdens de studiebehandeling en tot 7 maanden na de laatste dosis van de behandeling; vrouwelijke proefpersoon in de vruchtbare leeftijd die niet bereid is om aanvaardbare methode(n) van effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en tot 7 maanden na de laatste dosis van de behandeling; seksueel actieve proefpersonen en hun partners die niet bereid zijn om latexcondooms voor mannen of vrouwen te gebruiken om mogelijke overdracht van virussen tijdens seksueel contact tijdens de behandeling en binnen 30 dagen na de behandeling met talimogene laherparepvec te voorkomen
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor talimogene laherparepvec of een van de bestanddelen ervan of voor nivolumab, of een voorgeschiedenis hebben van een ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam