Epacadostat (INCB24360) in combinatie met sirolimus bij gevorderde maligniteit

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten aan alle inclusiecriteria voldoen om deel te nemen aan dit onderzoek.

• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
• Voorafgaande behandeling met ten minste één regel systemische therapie.

• Dosisescalatie: proefpersonen met gevorderde en inoperabele solide tumor die progressie vertoonden op ten minste één lijn van systemische therapie, en er bestaat geen goedgekeurde therapie of standaardtherapie met aangetoond klinisch voordeel; en alle proefpersonen met T790M-mutatiepositieve NSCLC hebben progressie gemaakt op osimertinib.

  *Opmerking - Meetbaarheid van de ziekte is niet vereist voor dosisescalatie.

• Dosisuitbreiding: proefpersonen met gemetastaseerde of recidiverende NSCLC die progressie vertoonden op ten minste één lijn van systemische therapie voor gemetastaseerde of recidiverende ziekte, die anti-PD-1- of PD-L1-remmer moet bevatten, en die een meetbare ziekte moeten hebben volgens responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) 1.1 en toegankelijke tumor voor biopsie. De moleculaire status van epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en anaplastisch lymfoomkinase (ALK) moet zijn beoordeeld op niet-plaveiselcel NSCLC. Degenen met activerende EGFR-mutatie of ALK-genrangschikking moeten vooruitgang hebben geboekt op ten minste één kinaseremmer.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus #0-2.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥ 3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/microliter (mcL)
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9 gram per deciliter (g/dL)
  • Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • Aspartaataminotransferase (AST) Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Alanine Aminotransferase (ALT) Serum glutaminezuur Pyruvic Transaminase (SPGT) ≤ 2,5 X ULN
  • Alkalische fosfataseniveau (ALP) ≤ 2,5 X ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 ml/min
  • Opmerking: Proefpersonen met botmetastasen en geen levermetastasen op het screeningsbeeld kunnen worden ingeschreven als ALP <5 X ULN is. Proefpersonen met levermetastasen kunnen deelnemen als alle AST/ALT/ALP <5 X ULN zijn. Proefpersonen met uitgebreide levermetastasen die meer dan 50% van het leverparenchym bezetten, worden echter uitgesloten.
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt, zolang de partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
    • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden)

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die bij aanvang aan een van de uitsluitingscriteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

• Huidig ​​of verwacht gebruik van andere onderzoeksagentia tijdens deelname aan dit onderzoek.
• Deelname aan enig ander onderzoek waarin de ontvangst van een onderzoeksgeneesmiddel plaatsvond binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis.
• Proefpersonen die een IDO-remmer hebben gekregen. Proefpersonen die andere immuuncontrolepuntremmers hebben gekregen (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1 en elke andere behandeling gericht op T-cellen) is toegestaan. Proefpersonen die experimentele vaccins of andere immuuntherapieën hebben gekregen, moeten worden besproken met de hoofdonderzoeker (PI) om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.
• Proefpersonen die sirolimus, everolimus, temsirolimus of een ander middel hebben gekregen voor huidige maligniteit dat theoretisch gericht is op Phosphoinositide 3-kinase (PI3K), AKT en/of mTOR.

• Elke eerdere ≥ Graad 3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens immunotherapie, waaronder anti-cytotoxisch T-lymfocytenantigeen 4 (CTLA-4) en anti-PD-1/PD-L1-behandeling, of elke onopgeloste irAE>Graad 1 .

  *Opmerking: Eerdere immuungerelateerde oculaire toxiciteit van welke graad dan ook is uitgesloten.

• Proefpersonen die om welke reden dan ook een immunosuppressieve behandeling krijgen, waaronder chronisch gebruik van systemische steroïden of prednison-equivalenten in doses ≥ 10 milligram per dag (mg/dag) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Gebruik van inhalatie- of topicale steroïden of systemische corticosteroïden < 10 mg is toegestaan.
• Proefpersonen die eerder radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken na de therapie. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
• Patiënt heeft binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek chemotherapie gekregen of is niet voldoende hersteld (d.w.z. meer dan graad 1. PI zal de herstelstatus van de patiënt beoordelen) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend. Uitzonderingen zijn stabiele chronische toxiciteiten die naar verwachting niet zullen verdwijnen, zoals perifere neurotoxiciteit, alopecia en vermoeidheid.
• Eerder monoklonaal antilichaam binnen 4 weken voor studiedag 1 of niet hersteld (≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend. Uitzondering op deze regel is het gebruik van denosumab.
• Hersenmetastasen: Symptomatische, onstabiele of ziekte die behandeling met steroïden vereist.

• Personen met een actief of inactief auto-immuunproces (bijv. Reumatoïde artritis, matige of ernstige psoriasis, multiple sclerose, inflammatoire darmziekte, enz.) of die systemische therapie krijgen voor een auto-immuun- of inflammatoire ziekte.

  *Uitzonderingen zijn onder meer personen met vitiligo, hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging, astma onder controle, diabetes type I, de ziekte van Graves, de ziekte van Hashimoto of met PI-goedkeuring.

• Bewijs van of enige voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis inclusief symptomatische en/of pneumonitis waarvoor behandeling nodig is.
• Hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) viremie of risico op HBV-reactivering. Hepatitis B-virus desoxyribonucleïnezuur (DNA) en testen op HCV-ribonucleïnezuur (RNA) moeten ondetecteerbaar zijn. Een risico op HBV-reactivering wordt gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief
• Proefpersonen met een klinische aandoening waarbij proefpersonen mogelijk geen immuungemedieerde hepatotoxiciteit verdragen. Dit omvat uitgebreide levermetastasen (zie INCLUSIECRITERIA), overmatige inname van alcohol (Man> 4 drankjes / dag, Vrouw> 2 drankjes> dag) en het gebruik van paracetamol> 2 g / dag. Per INCB24360 onderzoekersbrochure.
• Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat, naar de mening van de onderzoeker, klinisch relevant is. Screening gecorrigeerd QT-interval (QTcF) > 480 ms is uitgesloten. Proefpersonen met een linkerbundeltakblok zijn uitgesloten.
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met medicijnen of stoffen die remmers of inductoren zijn van CYP3A4.
• Bekende allergie of reactie op een van de bestanddelen van een van de onderzoeksgeneesmiddelen. Elke voorgeschiedenis van serotoninesyndroom (SS) na ontvangst van 1 of meer serotonerge geneesmiddelen.
• Zwanger of borstvoeding. Er is een mogelijkheid voor aangeboren afwijkingen en voor dit regime om zuigelingen te schaden.
• Gebruik van een UDP-remmer van glucuronosyltransferasefamilie 1 A9 (UGT1A9) vanaf de screening tot en met de follow-upperiode, waaronder de volgende: diclofenac, imipramine, ketoconazol, mefenaminezuur en probenecide.
• Proefpersonen die monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) of geneesmiddelen met significante MAO-remmers (meperidine, linezolid, methyleenblauw) kregen binnen de 21 dagen voorafgaand aan de screening.