Behandeling van ontstekingen bij polycysteus ovariumsyndroom om ovariële disfunctie te verbeteren (TIN-PCOS-AOD)

PCOS wordt gekenmerkt door hyperandrogenisme, ovariumdysfunctie en polycysteuze ovariummorfologie. Obesitas en IR zijn gemeenschappelijke kenmerken van PCOS. Onder het huidige model van pathofysiologie van PCOS is de compenserende hyperinsulinemie van IR de belangrijkste oorzaak van hyperandrogenisme. Dit concept is ontstaan ​​uit de cross-sectionele observatie dat insuline positief gecorreleerd is met androgenen bij zwaarlijvige vrouwen met PCOS, en wordt ondersteund door meldingen van verhoogde androgeenproductie uit theca-cellen die zijn verkregen van zwaarlijvige vrouwen met PCOS na blootstelling aan insuline in vitro4 en toename van circulerende androgenen bij vrouwen met PCOS na insuline-infusie in vivo. Deze in vitro - in vivo reacties werden echter opgewekt met suprafysiologische insulineconcentraties. Fysiologische insuline-infusie daarentegen verhoogt de androgeenspiegels bij PCOS niet. Het huidige model verklaart ook niet de oorzaak van hyperandrogenisme en ovariële disfunctie bij de 30-50% van de vrouwen met PCOS die slank zijn en geen IR hebben. Een andere factor draagt ​​dus bij aan deze afwijkingen in PCOS.

De onderzoekers hebben aangetoond dat de inname van glucose en verzadigd vet een ontstekingsreactie uitlokt van circulerende MNC bij magere vrouwen met PCOS die geen overtollige abdominale adipositas hebben. Het kenmerk van deze reactie is een verhoogde activering van NFĸB, het belangrijkste signaal van ontsteking. Deze bevindingen illustreren de afzonderlijke en afzonderlijke rol van MNC bij het manifesteren van ontsteking bij PCOS en dat MNC een uitstekend model is om systemische ontsteking bij PCOS te beoordelen.

De onderzoekers hebben ook aangetoond dat er bij PCOS een verband bestaat tussen moleculaire ontstekingsmarkers van MNC en circulerende androgenen. Chronische onderdrukking van de ovariële androgeenproductie verbetert de ontsteking niet bij magere vrouwen met PCOS. In vitro blootstelling van theca-cellen in de eierstokken aan pro-inflammatoire stimuli reguleert echter CYP17, het androgeenproducerende enzym, en verhoogt testosteron.

Salsalaat is een goedkoop, veilig, goed verdragen, goed begrepen ontstekingsremmend middel dat NFĸB-activering remt bij gebruik in hogere doses. De dosis salsalaat die nodig is om een ​​salicylaatgehalte in het bovenste therapeutische bereik te bereiken, is afhankelijk van het lichaamsgewicht. Dit wordt bereikt bij magere personen die 3,0 g/dag gebruiken als de maximale dosis die wordt aanbevolen in de bijsluiter van de salsalaat. Individuen met obesitas (30-40 kg/m2) hebben >3,0 g/dag nodig om hetzelfde doel te bereiken. Van salsalaat en andere salicylaten is ook aangetoond dat ze IR verminderen. Het vermogen van salsalaat om IR te verlagen zou echter niet nodig zijn als het gunstige ontstekingsremmende effect van salsalaat om hyperandrogenisme te verminderen op de eierstokken is. We hebben zelfs aangetoond dat salsalaat bij magere insulinegevoelige vrouwen met PCOS de HCG-gestimuleerde ovariële androgeensecretie met 44% vermindert en de basale testosteronniveaus normaliseert. Studies uitgevoerd door de onderzoekers in MNC bevestigen ook het vermogen van salsalaat om NFĸB-activering te onderdrukken. Samen valideren deze waarnemingen het gebruik van deze metingen als eindpunten om de effecten van salsalaat te beoordelen om de pathofysiologie van PCOS te onderzoeken.

Salsalaat verhoogt de circulerende insuline vanwege het vermogen om de insulineklaring uit de lever te verminderen, wat de beoordeling van de insulinegevoeligheid van hyperinsulinemische-euglycemische klemstudies na de behandeling vertroebelt. De uitvoering van een nieuwe minimale modelgebaseerde analyse van een insuline-gemodificeerde frequent bemonsterde intraveneuze glucosetolerantietest (FS-IVGTT) kan deze verstorende factor aanpakken. Met deze benadering kan de hepatische en extrahepatische insulineklaring worden geschat voor en na de behandeling met salsalaat om metingen van de insulinegevoeligheid te verkrijgen die rekening houden met de door salsalaat veroorzaakte verandering in de insulineklaring.

In deze context draait de grondgedachte voor de voorgestelde studie rond het concept dat bij PCOS ontsteking bijdraagt ​​aan ovariële disfunctie onafhankelijk van overmatige adipositas of IR, en ook de insulinegevoeligheid kan verbeteren wanneer IR aanwezig is. De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 12 weken uitvoeren om het verband tussen ontsteking en ovariële androgeensecretie bij PCOS te testen die geen verband houdt met IR. Als deze pathofysiologische studie gunstige effecten aantoont, zal dit de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor ovariële disfunctie bij PCOS.

Het hoofddoel van dit voorstel is het evalueren van het vermogen van salsalaat om ovariële androgeensecretie te verminderen, ovulatie te induceren en door lipiden gestimuleerde ontsteking te verminderen, onafhankelijk van de lichaamssamenstelling en IR bij vrouwen met PCOS; en om ook de insulinegevoeligheid te verbeteren bij IR-vrouwen met PCOS. Effecten van salsalaat worden beoordeeld aan de hand van de volgende doelen:

Specifiek doel 1. Om de effecten van salsalaattoediening op het vermogen van de eierstokken om androgenen, menstruatiefunctie en insulinegevoeligheid bij PCOS af te scheiden, te onderzoeken.

De hypothese voor dit doel is dat behandeling met salsalaat HCG-gestimuleerde ovariële androgeensecretie zal verminderen en ovulatie zal induceren bij vrouwen met PCOS, ongeacht de lichaamssamenstelling of IR-status; en kan ook de insulinegevoeligheid verbeteren bij IR-vrouwen met PCOS. De onderzoekers gaan deze hypothese testen in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. De ovariële androgeenrespons op HCG-toediening zal worden geëvalueerd bij vrouwen met PCOS (15 mager met IR, 15 mager zonder IR en 15 zwaarlijvig) voor en na toediening van een therapeutische salsalaatdosis gedurende ~ 12 weken vergeleken met vrouwen met PCOS die placebo kregen gedurende ~ 12 weken (15 mager met IR, 15 mager zonder IR en 15 zwaarlijvig). Ovulatiemonitoring en beoordeling van de insulinegevoeligheid tijdens FS-IVGTT zullen worden uitgevoerd voor en na toediening van salsalaat of placebo. Er wordt verwacht dat salsalaat de door HCG gestimuleerde ovariële androgeensecretie zal verminderen, ovulatie zal induceren ongeacht de lichaamssamenstelling of IR-status in vergelijking met placebo. Er wordt ook verwacht dat salsalaat de insulinegevoeligheid zal verhogen bij IR-vrouwen met PCOS in vergelijking met placebo.

Specifiek doel 2. Onderzoeken van het effect van salsalaattoediening op de ontstekingsreactie van mononucleaire cellen geïnduceerd door inname van lipiden bij PCOS.

De hypothese voor dit doel is dat toediening van salsalaat de inflammatoire signaaltransductie en cytokineproductie binnen MNC zal verlagen na inname van lipiden bij vrouwen met PCOS, ongeacht de lichaamssamenstelling of IR-status. De onderzoekers zullen deze hypothese testen met behulp van de onderzoeksopzet beschreven in doel 1. De ontstekingsreactie van MNC op een cream challenge-test zal worden geëvalueerd bij vrouwen met PCOS voor en na de salsalaatbehandeling. Er wordt verwacht dat door lipiden geïnduceerde ontsteking zal afnemen bij het gebruik van salsalaat, ongeacht de lichaamssamenstelling of IR-status in vergelijking met placebo.