Suppletie met micronutriënten bij het PCO-syndroom

Inleiding en wetenschappelijke achtergrond:

In de westerse wereld zijn ondervoeding en subfertiliteit een steeds vaker voorkomend probleem geworden dat zowel mannen als vrouwen treft. Een recente studie toonde aan dat het volgen van voedingsaanbevelingen de kans op een klinische zwangerschap na vitrofertilisatie (IVF)/intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) aanzienlijk verhoogde. Het ging onder meer om fruit, groenten, bepaalde soorten vlees, vis, volkorenproducten en bepaalde vetten (volgens Stichting Voedingscentrum). Een andere studie analyseerde specifiek de preconceptionele consumptie van onverzadigde vetzuren door vrouwen vóór IVF/ICSI. Het ontdekte een positief effect op de morfologie van het embryo.

Het effect van micronutriënten op de vruchtbaarheid van vrouwen wordt momenteel onderzocht. Een review uit 2012 over dit onderwerp omvatte 13 onderzoeken met meer dan 90.000 vrouwelijke deelnemers en gaf geen algemene aanbevelingen, maar stelde de auteurs in staat om een ​​bepaald positief effect van suppletie met bepaalde micronutriënten op de vrouwelijke vruchtbaarheid af te leiden.

Deze huidige studie zal het effect testen van een momenteel beschikbare suppletie met micronutriënten bij vrouwen die lijden aan polycysteus ovarium (PCO)-syndroom en onvruchtbaarheid. Het product (PROfertil ® female, Lenus Pharma, Seeböckgasse 59, 1160 Wenen, Oostenrijk) is gebaseerd op verschillende studies die aantoonden (i) een verhoogde behoefte aan deze micronutriënten van vrouwen met een kinderwens of die momenteel zwanger zijn en/of ( ii) een positief effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid. PROfertil ® female is een micronutriëntensupplement dat selenium, vitamine E, catechines, glycyrrhizine, co-enzym Q10, foliumzuur en omega-3-vetzuren bevat.

Deze studie lijkt vanuit wetenschappelijk perspectief impact te hebben. Klinische ervaring met PROfertil ® vrouwelijk suggereert dat patiënten die lijden aan het PCO-syndroom een ​​toename van anti-müller hormoon- en androgeenspiegels ervaren. Het reductieve effect van PCO-typische serumparameters kan pathofysiologisch worden verklaard: een chronische laag-niveau pro-inflammatoire toestand - zowel lokaal in de eierstok als systemisch - lijkt een van de centrale pathofysiologische correlaten van het PCO-syndroom te zijn. PROfertil ® female bevat een mix van verschillende antioxidatieve middelen. Een gunstig effect op het PCO-syndroom wordt verwacht. Metformine is een ontstekingsremmende stof die gewoonlijk wordt gebruikt om het PCO-syndroom te behandelen. De ontstekingsremmende werking wordt als positief ervaren. Dit verklaart waarom vrouwen met het PCO-syndroom zonder problemen met de insuline-glucosebalans positief reageren op behandeling met metformine.

Het doel van deze studie is om een ​​prospectieve gerandomiseerde test uit te voeren die PROfertil ® vrouwelijk vergelijkt met suppletie met alleen foliumzuur voor vrouwelijke patiënten die lijden aan het PCO-syndroom en onvruchtbaarheid. Suppletie met foliumzuur is de huidige stand van de techniek op het gebied van micronutriëntensuppletie bij onvruchtbare vrouwen.

Studiedoelen Het primaire doel van deze studie is het analyseren van de effecten van drie maanden behandeling met PROfertil ® female in vergelijking met een suppletie met 400 µg foliumzuur voor vrouwen die lijden aan het PCO-syndroom, onvruchtbaarheid, anovulatie. De studie zal de parameters onderzoeken die typisch zijn voor het PCO-syndroom (anti-müller hormoon, totaal testosteron, androsteendion).

Het secundaire doel is het documenteren van het individuele verloop van verdere vruchtbaarheidsbehandelingen.

De producten die gedurende vier weken aan de patiënten worden toegediend zijn:

• PROfertil ® vrouwelijk (Lenus Pharma Gesellschaft mit beschränkter Haftung [GesmbH], Seeböckgasse 59, 1160 Wenen; behandelingsgroep) - één zachte capsule (500mg Omega-3-vetzuren) en één pil (foliumzuur: 800µg, selenium 70µg, vitamine E 30 mg, catechine: 4 mg, glycyrrhizine 12 mg en co-enzym Q10: 30 mg) per dag.
• 200 µg foliumzuur (foliumzuurcapsules 400 µg ®, OTC Produktion und Forschung GesmbH, Fischergasse 17, 5020 Salzburg; controlegroep) - twee capsules per dag.

Het onderzoek zal dubbelblind worden uitgevoerd. De medicijnen zijn voor beide groepen ongelabeld en worden geleverd in ongelabelde blisterverpakkingen. Wel konden patiënten zoeken naar het daadwerkelijke uiterlijk van de PROfertil ® vrouwelijke zachte capsules en de pillen (bijvoorbeeld op internet). Omdat ze verschillen van de foliumzuurcapsules, konden patiënten de controlemedicatie identificeren. Het onderzoeksteam is zich bewust van het feit dat dit soort verblinding niet volgens de normen is en een vorm van vooringenomenheid kan introduceren.

Bestudeer hypothesen:

Eerste hypothese: Een kuur van drie maanden met PROfertil ® female veroorzaakt een daling van het anti-müllerhormoon, de totale testosteronspiegel en de androsteendionspiegel. Dit gebeurt niet bij behandeling met 400 µg foliumzuur.

Uitkomstparameters:

Primaire uitkomstparameters: anti-müller-hormoon (AMH), totale testosteron- en androsteendionspiegels

Studie ontwerp:

Monocentrische, prospectieve gerandomiseerde dubbelblinde studie

Werving:

De deelnemers worden gerekruteerd door medische professionals van de afdeling Obstetrie en Gynaecologie van de Medische Universiteit van Wenen met behulp van de bovengenoemde criteria tijdens routineonderzoeken voordat een behandeling voor het PCO-syndroom en/of steriliteit wordt gestart. Potentiële deelnemers worden geïnformeerd over de procedure, klinische relevantie en mogelijke extra inspanningen als gevolg van deelname aan het onderzoek. De patiënten die willen deelnemen, moeten vervolgens de schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Berekening van de steekproefomvang:

Uitgaande van een verlaging van de gemiddelde AMH-waarden met 2 ng/ml bij een standaarddeviatie van 3 ng/ml en een alfawaarde van 0,05 en een power van 0,90, vereist de gepaarde t-test 26 patiënten per groep. Vanwege het feit dat de deelnemers een kinderwens hebben en steriliteit is vastgesteld, is een laag uitvalpercentage te verwachten. Er zijn geen betrouwbare gegevens over deze of vergelijkbare behandelingen die het mogelijk maken om de kans om zwanger te worden te voorspellen. Vanwege het gunstige baten-risicoprofiel wordt uitgegaan van een uitvalpercentage van 15%. Dit komt overeen met 4 patiënten per groep. De uiteindelijke steekproefomvang wordt dus berekend als 30 patiënten per groep, wat leidt tot een totale onderzoekspopulatie van 60.

Statistische analyse:

De biostatisticus zal de gegevens randomiseren met behulp van nQuery advisorTM versie 7.0. De informatie wordt vervolgens in een envelop verpakt door een persoon die onafhankelijk is van de deelnemende medische professionals en ander wetenschappelijk personeel. Deze wordt pas geopend na opname van de patiënt. Categorische variabelen worden gepresenteerd als absolute getallen en percentages, numerieke variabelen als mediaan en interkwartielbereik.

De volgende statistische analyses zijn gepland: De resultaatparameters en de patiëntkarakteristieken van de twee groepen zullen worden vergeleken met behulp van de Welch-test (voor numerieke variabelen) en de Chi-kwadraat-test of Fisher's exact-test (voor categorische variabelen). Een p-waarde van <0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. De statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS 24.0 voor Windows (SPSS Inc, 1989-2017).

Verdere details over studieontwerp:

Na werving van de deelnemers op de poliklinieken Gynaecologische Endocrinologie en Infertiliteitsbehandeling worden zij willekeurig ingedeeld in een van de groepen.

Deelnemers krijgen ofwel 2 ongelabelde zachte capsules met elk 200 µg foliumzuur of 1 ongelabelde zachte capsule met omega-3-vetzuren en 1 tablet met foliumzuur, selenium, vitamine E, catechinen, glycyrrhizine en co-enzym Q10 (zie bovenstaande tabel voor details over doseringen).

Het geplande onderzoek van AMH, totaal testosteron en androsteendion vindt plaats na minimaal 90 dagen (en maximaal 100 dagen) na aanvang van de suppletie met PROfertil ® female of foliumzuur. De maximale duur van deelname is dus 100 dagen. Na inname van de suppletie met micronutriënten (PROfertil ® vrouwelijk of foliumzuur) na de geplande minimale behandelingsduur, kan een geïndividualiseerde vruchtbaarheidsbehandeling worden uitgevoerd.

Er zijn twee studiespecifieke consulten: Na opname van de patiënt (consult 1: randomisatie, distributie medicijnen en start studie) en na 90 tot 100 dagen (consult 2). Tijdens consultatie 2 worden ongebruikte studieblisters verzameld en patiënten bevraagd over bijzonderheden en mogelijke bijwerkingen van de gebruikte micronutriëntensuppletie.

De patiënt zal naar verwachting 30 minuten voor consult 1 en 15 minuten voor consult 2 moeten besteden. De consulten vinden plaats tijdens reguliere poliklinische behandelingen en maken deel uit van de geplande routineonderzoeken. Ze omvatten bespreking van onderzoeksresultaten en aanbevelingen voor verdere behandeling.

Beoordeling van baten/risico's en preventieve maatregelen:

Risico's of complicaties door het gebruik van PROfertil ® female en aanvullende venapunctie zijn niet te verwachten. Een recent onderzoek waarbij hetzelfde product werd gebruikt, liet geen stofgerelateerde bijwerkingen zien (nummer van de ethische commissie van de Medische Universiteit van: 1659/2013; geaccepteerd op 24-09-2013) (9). Een direct voordeel voor de behandelgroep is mogelijk. Er kan worden uitgegaan van een positief effect op het PCO-syndroom, wat zou kunnen resulteren in een hogere kans op zwangerschap. De stof die aan de controlegroep wordt toegediend, is state-of-the-art voor vrouwelijke vruchtbaarheidsbehandelingen.