Proef met tremelimumab bij patiënten met eerder behandelde gemetastaseerde urotheelkanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• Histologisch of cytologisch gedocumenteerde urotheelkanker. Lokaal gevorderde (T4b, elke N; of elke T, N 2-3) of gemetastaseerde ziekte (M1, stadium IV) (ook wel TCC of UCC van de urinewegen genoemd; inclusief nierbekken, urineleiders, urineblaas en urethra). Proefpersonen met gemengde histologieën komen in aanmerking, op voorwaarde dat de overheersende component urotheelkanker is. Lokaal gevorderde blaaskanker moet inoperabel zijn op basis van betrokkenheid van bekkenzijwand of aangrenzende ingewanden (klinisch stadium T4b) of omvangrijke nodale metastase (N2-N3).
• Representatieve in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) tumorspecimens in paraffineblokken (bij voorkeur blokken) of ten minste 15 ongekleurde objectglaasjes. Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is en de proefpersoon een standaardbiopsie ondergaat, moet weefsel van de biopsie worden ingediend voor correlatieve analyses. Proefpersonen zonder adequaat basislijntumorweefsel kunnen per geval worden overwogen voor inschrijving na overleg met de sponsor-onderzoeker.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie. Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) (bij voorkeur) of magnetische resonantie beeldvormende (MRI) scans, bij voorkeur met IV-contrast, en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST 1.1-richtlijnen; laesies in een eerder bestraald veld kunnen als een meetbare ziekte worden gebruikt, op voorwaarde dat progressie van de laesie is aangetoond.
• Een proefpersoon met eerdere hersenmetastasen kan worden overwogen als ze hun behandeling voor hersenmetastasen ten minste 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben voltooid, gedurende ≥ 2 weken geen corticosteroïden meer hebben gebruikt en asymptomatisch zijn

• Proefpersonen moeten vooruitgang hebben geboekt ondanks eerdere behandeling met anti-PD-1/PD-L1-antilichaamtherapie. Daarnaast moeten onderwerpen voldoen aan de volgende criteria:

  • Patiënten mogen geen progressie hebben binnen 2 maanden na het starten van eerdere anti-PD-1/PD-L1-antilichaamtherapie.
  • Proefpersonen moeten ten minste 1 regel eerdere systemische therapie hebben gekregen
  • Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
  • Alle bijwerkingen tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of tot de uitgangswaarde zijn verdwenen voorafgaand aan de screening voor dit onderzoek, met uitzondering van endocrien gerelateerde bijwerkingen die stabiel zijn bij vervangende therapie (bijv. steroïden, schildklierhormoon) die als geschikt kunnen worden beschouwd, maar moeten worden besproken met de sponsor-onderzoeker.
  • Mag geen ≥ Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische (neuro-musculaire) of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Proefpersonen met endocriene AE van ≤ Graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn. Mag geen andere immunosuppressie dan corticosteroïden nodig hebben gehad voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad bij hernieuwde provocatie, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van > 10 mg prednison of equivalent per dag.
  • Patiënten met een Gr 3 ASAT/ALAT-verhoging < 8-voudig die verdwenen met steroïden zonder aanvullende immunosuppressie kunnen worden opgenomen (patiënten die de wet van Hy op PD-1/L1-therapie hebben ervaren, worden uitgesloten)
• Voorafgaande kankerbehandeling moet ten minste 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voltooid zijn. Proefpersonen moeten hersteld zijn van alle reversibele acute toxische effecten van het regime (anders dan alopecia) tot ≤ Graad 1 of baseline.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel. Alle screeningslabs te verkrijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Nier
• Berekende creatinineklaring ≥ 30 cc/min OF
• Creatinine ≤ 1,5
• Bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); Dit is niet van toepassing op
• Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale proefpersonen. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of om 1 zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis tremelimumab. Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke patiënt moeten gedurende deze periode een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken. Zie tabel 2 voor aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis tremelimumab. Vrouwelijke partners (in de vruchtbare leeftijd) van mannelijke proefpersonen moeten gedurende deze periode ook een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
• Bekende aanvullende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist. Patiënten met incidentele histologische bevindingen van prostaatkanker (tumor/klier/metastase stadium van T1a of T1b of prostaatspecifiek antigeen <10) die geen hormonale behandeling hebben ondergaan, kunnen worden opgenomen, in afwachting van overleg met de sponsor-onderzoeker
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie.
• Voorafgaande behandeling met een anti-CTLA-4-antilichaam

• Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) CTCAE versie 4.03 Graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

  • Proefpersonen met graad ≥ 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de sponsoronderzoeker
  • Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met tremelimumab (bijv. gehoorverlies) kunnen worden opgenomen na overleg met de sponsor-onderzoeker
• Elke gelijktijdige chemotherapie, onderzoeksproduct, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel. Opmerking: Lokale behandeling van geïsoleerde laesies, met uitzondering van doellaesies, voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar (bijv. lokale chirurgie of radiotherapie).
• Bestralingstherapie binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie die het gebruik van immunosuppressiva vereist

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte van inflammatoire aandoeningen (inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, Sarcoïdosesyndroom [granulomatose met polyangiitis], de ziekte van Graves , reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Proefpersonen met vitiligo
  • Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met de sponsor-onderzoeker
  • Proefpersonen met coeliakie die alleen met een dieet onder controle worden gehouden, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met de sponsor-onderzoeker
• QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend. Alle gedetecteerde klinisch significante afwijkingen vereisen ECG-resultaten in drievoud en een gemiddelde QTcF <470 ms berekend op basis van 3 ECG's verkregen over een korte periode (bijv. 30 minuten)
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie