Nut van een diagnostisch algoritme om trombotische microangiopathieën tijdens de zwangerschap te diagnosticeren

Inleiding Moedersterfte is een belangrijke indicator van het ontwikkelingsniveau van een land. Moedersterfte wordt beschouwd als overlijden tijdens de zwangerschap op elke zwangerschapsduur of tot 42 dagen postpartum, hetzij door directe of indirecte oorzaken. De Verenigde Naties hebben in hun millenniumdoelstellingen voor ontwikkeling voorgesteld om de moedersterfte tegen 2015 in alle landen wereldwijd met driekwart te verminderen. Colombia heeft grote vooruitgang geboekt bij het terugdringen van de sterfte door directe oorzaken, maar niet bij de sterfte door indirecte oorzaken. Het probleem is deels de grote kennislacune in de incidentie en kenmerken van deze ziekten in middeninkomenslanden zoals Colombia, waar zeer weinig bekend is en onderzoek schaars is.

aHUS wordt gedefinieerd als een uiterst zeldzame ziekte en wordt daarom gewoonlijk niet als een differentiële diagnose beschouwd. Ondanks de standaardbehandeling met plasmaferese ontwikkelt deze ziekte zich vaak tot nierziekte in het eindstadium, met een hoge mortaliteit. In de afgelopen jaren is de rol van het complementsysteem bij de inductie van endotheliale schade bij patiënten met aHUS vastgesteld door het karakteriseren van meerdere mutaties en polymorfismen in genen die coderen voor bepaalde complementfactoren. Onlangs heeft behandeling met Eculizumab (monoklonaal antilichaam dat de terminale deel-complement-blokkering van complexvorming membraanaanval remt) in prospectieve studies bij patiënten met aHUS een snelle en aanhoudende onderbreking van TMA aangetoond, met een significante verbetering van de nierfunctie op de lange termijn en een significante vermindering die nierfunctievervangende therapie (RRT) of plasmaferese nodig hebben.

De literatuur meldt dat de prevalentie van aHUS hoger is bij volwassen vrouwen dan bij mannen, en dat 21% van alle gevallen bij vrouwen verband houdt met zwangerschap. De aanpak en behandeling van deze groep vormt echter een uitdaging op het gebied van diagnostiek en behandeling, omdat veel van de klinische beelden vergelijkbaar zijn met andere goed gedefinieerde aandoeningen in de verloskundige populatie, met een hoog risico op een verkeerde diagnose, vooral bij het HELLP-syndroom (hemolyse, verhoogde leverenzymen en laag aantal bloedplaatjes).

Rechtvaardiging en probleemstelling De uitdaging van de clinicus bij verloskundige patiënten is het identificeren en beoordelen van een differentiële diagnose, met zowel niet-specifieke symptomatologie als laboratoriumresultaten, resulterend in een smalle lijn die de verschillende TMA's scheidt, in dit geval aHUS met andere pathologieën gerelateerd zwangerschap zoals het HELLP-syndroom, Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP), sepsis en pre-eclampsie, evenals andere microangiopathieën die veel van de klinische kenmerken van aHUS gemeen hebben en bijgevolg een diagnostische uitdaging kunnen vormen voor zwangere en postpartumvrouwen.

Hiervoor is een model of algoritme nodig dat leidt tot een nauwkeurige diagnose die de kans minimaliseert op onjuiste identificatie van pathologieën geassocieerd met TMA die kunnen worden geactiveerd tijdens de zwangerschap en postpartum. Dit diagnostisch algoritme voor TMA bij zwangere vrouwen zal een impact hebben op gezondheidsverbeteringen en zou een wereldwijd gezondheidsvoordeel kunnen hebben. Momenteel presenteren twee consensusdocumenten (uit Spanje en Colombia) een systematische aanpak en een nuttig diagnostisch stroomschema voor patiënten die verdacht worden van een TMA. Het Colombiaanse consensusstroomschema is ontwikkeld in december 2014 en gepubliceerd in augustus 2015. Deze diagnostische benaderingen zijn echter nooit gevalideerd in de obstetrische populatie. Daarom wordt de volgende onderzoeksvraag gepresenteerd:

Leidt het door de Colombiaanse consensus voorgestelde diagnosestroomschema van trombotische microangiopathieën tot een juiste classificatie bij ernstig zieke verloskundige patiënten?

Doelstellingen Algemene doelstelling

• Schatting van de incidentie van TMA's bij verloskundige, ernstig zieke patiënten met behulp van het in Colombia voorgestelde consensusstroomschema.

Specifieke doelen

• Om de incidentie van TMA's bij verloskundige ernstig zieke patiënten te vergelijken volgens het Colombiaanse consensusstroomschema in vergelijking met het oordeel/mening van deskundigen, in een single-center cohort voor kritieke zorg van zwangere en postpartumvrouwen uit Cartagena, Colombia.
• Om de mate van overeenstemming te schatten (d.w.z. Kappa-index) van de twee classificaties (volgens het Colombiaanse consensusstroomschema en het oordeel van deskundigen) bij obstetrische ernstig zieke patiënten.
• Om het risico op complicaties en nadelige gevolgen (overlijden, mechanische beademing, vasopressorondersteuning, hysterectomie, transfusies, verlengd verblijf op de intensive care en disfunctie van meerdere organen) in te schatten bij verloskundige ernstig zieke patiënten met aHUS (Colombiaanse consensusstroomkaart en oordeel van deskundigen ).
• Schat de overleving na 30 dagen na ontslag bij obstetrische ernstig zieke patiënten met aHUS, volgens twee bestudeerde classificaties (het Colombiaanse consensusstroomschema en het oordeel van deskundigen) en bepaal of er variabelen zijn die de ernst van de ziekte kunnen aangeven.

Voorgestelde methodologie Een retrospectieve cohortstudie van ernstig zieke verloskundige patiënten. Hiertoe zullen twee classificaties van TMA's worden overwogen en beoordeeld bij zwangere en postpartumpatiënten, één gebaseerd op het Colombiaanse consensusalgoritme van TMA's, en de andere diagnostische benadering op basis van klinische bevindingen van hooggekwalificeerde experts die uniek voor dit doel zijn geselecteerd en die zullen worden beschouwd als de gouden standaard.

In aanmerking komende onderzoekspopulatie Alle verloskundige opnames geregistreerd tussen 2006 en 2011 op een medisch-chirurgische ICU in een tertiair centrum (Gestion Salud-kliniek), in Cartagena, Colombia, met ongeveer 8000 bevallingen per jaar, zullen in deze studie worden opgenomen.

Schatting van de steekproefomvang om overeenstemming/onverschilligheid te detecteren Gebaseerd op een zeer lage prevalentie van TMA's in de algemene bevolking, maar met een hogere frequentie bij zwangere vrouwen (1 op de 1000 bevallingen, geschat op basis van de gegevens van de Oklahoma TTP Registry), op zoek naar een lage mate van overeenstemming (nulwaarde) beter dan matig (0,6) met een vermogen van 80% en een klinisch aanvaardbaar niveau van overeenstemming (effectgrootte) van 0,9 en een percentage positieve beoordelingen van 0,7, zou de steekproefomvang 66 gevallen moeten zijn voor TMA's, maar als u enkele ontbrekende gegevens verwacht, zou de steekproef ten minste 20% groter moeten zijn, dus de steekproefomvang zou 75 gevallen moeten zijn.

Database-identificatie en selectiecriteria van de patiënt

Patiënten worden geïncludeerd als ze op de IC worden opgenomen met een diagnose van hypertensieve stoornis geassocieerd met zwangerschap en/of sepsis, en voldoen aan de volgende criteria voor zwangerschapsgerelateerde trombotische microangiopathie: trombocytopenie <150.000 cellen/ml plus niet-immune hemolytische anemie (Hb minder dan 11 gm/L plus lactaatdehydrogenase (LDH) > 600 U/L), dus zullen de volgende algoritmen worden vastgesteld voor de twee belangrijkste ziekten voorgesteld door het Colombiaanse consensusalgoritme:

• Trombotische trombocytopenische purpura (TTP): bloedplaatjes <30.000 cellen/ml plus neurologische stoornis, of zonder neurologische stoornis, maar naast een creatininegehalte van <1,7 mg/dl.
• Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS): aantal bloedplaatjes >30.000 cellen/ml, plus creatinine > 1,7 mg/dl met of zonder neurologische stoornis, of een andere orgaandisfunctie volgens de criteria van de WHO.
• Andere diagnoses zullen ook worden overwogen met behulp van standaarddefinities, zoals Acute Fatty Liver of Pregnancy (AFLP) en HELLP-syndroom. Ten slotte zullen de patiënten die niet in een van de bovenstaande categorieën zijn ingedeeld, worden gedefinieerd als ernstige pre-eclampsie of sepsis, naargelang het geval en volgens internationale standaarddefinities.

Er zullen twee (2) groepen deskundigen worden gedefinieerd. De eerste groep (groep 1) zal bestaan ​​uit twee (2) nefrologen en twee verloskundigen (JC, JN, JT, RB), met uitgebreide ervaring in de aanpak van MAT en aHUS. Elke deskundige zal de gegevens afzonderlijk beoordelen. Ondertussen zal de tweede groep (gedefinieerd als Groep 2) bestaan ​​uit twee (2) intensivisten (JARS, GO), deze groep zal het Colombiaanse consensusstroomschema zonder enige andere klinische begeleiding toepassen op de patiënten uit de ICU-database met behulp van een pad dat al beschreven door consensus over de retrospectieve steekproef.

Gegevensanalyse Alle gegevens worden verzameld in een database van Microsoft Excel© en geanalyseerd in Stata 14 statistisch pakket (Stata 14 voor Windows; StataCorp, College Station, TX, VS). Een P<0,05 wordt in alle analyses als significant beschouwd.

Beschrijvende gegevens van de onderzoeksgroepen, gestratificeerd naar TMA-diagnose, zullen worden verstrekt in samenvattende tabellen. Continue gegevens worden gerapporteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) of mediaan met interkwartielbereik (IQR), afhankelijk van de normaliteit van de gegevens. De normaliteit van de variabelen zal worden geëvalueerd door de Shapiro-Wilk-test. Categorische gegevens worden gerapporteerd in percentages.

Diagnostische overeenkomst tussen de twee groepen (Colombiaanse consensusstroomschema versus mening van experts) zal worden geëvalueerd. De cumulatieve incidentie van elk van de classificaties wordt gerapporteerd en vergeleken met behulp van de Kappa-index. De Kappa-index is een maatstaf voor overeenstemming zonder kans. Een waarde <0 geeft aan dat er geen overeenkomst is en een waarde tussen 0,41 en 0,60 duidt op een matige overeenkomst. Waarden boven de 0,60 worden als zeer goed of uitstekend beschouwd.

De percentages van nadelige uitkomsten tussen TMA-groepen (TTP of aHUS) zullen worden vergeleken met behulp van een chikwadraattoets voor categorische gegevens of een t-toets voor continue gegevens. Niet-normale gegevens zullen worden vergeleken door middel van een niet-parametrische test van medianen. Een grove en aangepaste multivariabele logistische regressie zal worden uitgevoerd om onafhankelijke risicofactoren voor ongunstige uitkomsten door TMA-diagnose te bepalen. Gegevens worden gepresenteerd als niet-gecorrigeerde of aangepaste odds ratio's met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Kaplan-Mayer wordt ook berekend voor de twee classificaties van aHUS in de onderzoekspopulatie.

Daarna zal een overeenstemmingsanalyse van elke patiënt worden beoordeeld tussen groep 1 en 2. Patiënten die door de twee groepen verschillend zijn geclassificeerd (gedefinieerd als overlap-, overlap- of imitator-diagnoses), zullen onafhankelijk worden geanalyseerd om de eigenaardigheden te vinden die tot die situatie hebben geleid. Bij geen overeenstemming wordt de conventionele klinische benadering en diagnose uitgevoerd door groep 1 beschouwd als de gouden standaard.

In de uiteindelijke analyse zullen de primaire en secundaire resultaten, evenals eventuele voorstellen, worden onthuld tijdens een vergadering met alle auteurs en zullen aanpassingen aan het stroomschema van de Colombiaanse consensus worden gecommuniceerd, indien van toepassing. Na deze vergadering zullen conclusies en aanbevelingen worden opgesteld om het stroomschema voor deze populatie aan te passen.

Verwachte resultaten Net in het noorden van Colombia waren er in 2014 ten minste vier gevallen van moedersterfte geassocieerd met pathologieën waarbij de diagnose TMA een differentiële diagnose was. Halverwege 2015 zijn er meer dan 4.000 gevallen van ernstige maternale morbiditeit gedocumenteerd in Colombia, met diagnoses gedefinieerd als hypertensieve zwangerschapsaandoening.