Pacemakeroutput afstemmen op fysiologie bij chronisch hartfalen

OORSPRONKELIJKE HYPOTHESE Het verhogen van de output van de linkerventrikelstimulatie van de pacemaker is veilig en wordt goed verdragen, en verhoogt de inspanningscapaciteit en levenskwaliteit op acute en langere termijn door een verbeterde linkerventrikelfunctie over een reeks hartfrequenties.

Het project bestaat uit twee nauw verwante werkpakketten.

DOELEN - WERKPAKKET 1

1. Om te bepalen of stimulatie met hoge output van de linkerventrikel (LV)-lead bij CRT-ontvangers de contractiliteit van het linkerventrikel acuut verhoogt over een reeks hartfrequenties en de klinische basiskenmerken die dit voorspellen;
2. Vaststellen van het percentage patiënten bij wie stimulatie met hoge output niet mogelijk is als gevolg van stimulatie van de nervus phrenicus;
3. Om te bepalen of stimulatie met hoge output de trainingstijd op een loopband acuut verbetert.

DOELEN - WERKPAKKET 2

1. Om te bepalen of linksventriculaire stimulatie met hoge output op langere termijn (6 maanden) verband houdt met patiëntgerichte voordelen op het gebied van trainingstijd op de loopband en kwaliteit van leven
2. Om te bepalen of linksventriculaire stimulatie met hoge output op langere termijn (6 m) veilig is en wordt verdragen en welke effecten deze aanpak heeft op de levensduur van de batterij

ACHTERGROND Chronisch hartfalen en cardiale resynchronisatietherapie Zelfs wanneer optimale medische en apparaattherapie wordt voorgeschreven, lijden patiënten met chronisch hartfalen aan een aanhoudende vermindering van de kwaliteit van leven, voornamelijk als gevolg van kortademigheid en vermoeidheid bij inspanning. De oorsprong van deze symptomen is multifactorieel, maar ondanks toenemende waardering voor de invloed van perifere aanpassingen op inspanningstolerantie, is de belangrijkste factor bij het ontstaan ​​en aanhouden van de symptomen een verminderde hartcontractiliteit, zowel in rust als over het relevante hartslagbereik. Hoewel cardiale resynchronisatietherapie (CRT) een krachtige aanvulling vormt op medische therapie bij de derde van de patiënten met dyssynchrone contractie, blijven veel patiënten ondanks CRT symptomatisch, wat aanleiding geeft tot een reeks aanpassingen van de stimulatie om te proberen de technologie verder te verbeteren. Standaard linksventriculaire leads bevatten nu vier polen van waaruit een stimulatiestimulus selectief of parallel kan worden afgegeven (multi-point stimulatie), en elk van de fabrikanten bevat geautomatiseerde software om de intraventriculaire en interventriculaire timing aan te passen. Desondanks blijft het 'responspercentage' in de klinische praktijk, hoe ook gemeten, stevig rond de 30% liggen. Hoewel deze vorderingen over het algemeen neutraal kunnen zijn, gaan meer stimulatie-elektroden en automatische programma's om de timing te meten en aan te passen ten koste van de levensduur van de batterij. Om dit tegen te gaan bevatten veel systemen nu algoritmen voor automatische beoordeling van capture die de stimulatiestimulus naar beneden bijstellen als reactie op succesvolle LV capture en naar boven bij afwezigheid ervan. Deze hebben een verminderde gemiddelde stimulatiestimulusamplitude aangetoond.

Hoewel de levensduur van het apparaat een belangrijke bijdrage levert aan de kosteneffectiviteit, is de levensduur van de batterij mogelijk geen belangrijke variabele voor mensen met hartfalen, voor wie het primaire doel is om hun kwaliteit van leven te behouden of te verbeteren. Gegevens van 76 opeenvolgende patiënten bij wie tussen 2008 en 2010 een CRT-apparaat is geïmplanteerd, tonen aan dat meer dan 60% het niet lang genoeg overleefde om een ​​tweede apparaat nodig te hebben. Het niet overleven tot generatorvervanging was hoger bij mensen met een slechtere LV-functie, slechtere symptomen en degenen bij wie er geen symptomatische verbetering was. Onze gegevens suggereren daarom dat, in tegenstelling tot de situatie voor pacemakers die zijn geïmplanteerd om bradycardie te behandelen, de levensduur van de batterij minder belangrijk zou kunnen zijn bij mensen met hartfalen. Onze groep Patiënt en Publieke Betrokkenheid en Betrokkenheid was inderdaad langs deze lijnen verdeeld. Mensen met een goede levenskwaliteit willen een lange levensduur van de batterij, terwijl mensen met aanhoudende symptomen genoegen nemen met een kortere levensduur van de batterij als dit hun symptomen ten goede komt.

Hoe kracht-frequentierelatie bij mensen te bepalen Het meeste werk aan de Force Frequency Relationship (FFR), inclusief de expressie en functie van cellulaire mechanismen en contractiele responsen, is ex-vivo gedaan in myocardstrips, hetzij van geëxplanteerde harten tijdens transplantatie, hetzij van biopsiemateriaal . Beoordeling van contractiliteit, en met name de FFR, in vivo vereist een gecontroleerde toename van de hartslag en een betrouwbare meting van contractiliteit die niet-invasief kan worden bereikt met behulp van cardiale echografie om de LV eind-systolische druk (LVESP) en het eind systolische LV-volume te meten (LVESV). Deze worden door elkaar gedeeld (LVESP/LVESV) om een ​​eind-systolische drukvolumeverhouding (LVESPVR) te verkrijgen. LVESP en LVESV kunnen worden gemeten met invasieve en geschat met niet-invasieve technieken. Na overleg met ons PPI-forum om de aanvaardbaarheid te controleren, heb ik gekozen voor een echocardiografische (cardiale echografie) benadering. Met behulp van cardiale echografie kan de contractiliteit worden geschat op basis van tweedimensionale beelden of door middel van weefsel-Doppler-beeldvorming. Door gebruik te maken van 2D-beelden om de eind-systolische volume-index te meten (LVESVi =LVESV/lichaamsoppervlak (BSA)), en door SBP te gebruiken als surrogaat van de LV eind-systolische druk, kan men de contractiliteit schatten als SBP/LVESVi. Dit surrogaat van contractiliteit is gevalideerd tegen invasieve methoden. , Er kunnen herhaalde metingen worden uitgevoerd en de helling van de FFR kan vervolgens worden berekend als de verhouding tussen SBP/LVESVi-verandering ten opzichte van de basislijn / HR-toename ten opzichte van de basislijn. Kritieke hartslag (optimale hartslag) is de hartslag waarbij de SBP/LVESVi de maximale waarde bereikt of die voorbij de SBP/LVESVi met 5% is gedaald. Bij een negatieve test (waarbij er geen toename is in contractiliteit met HR) is de kritieke hartslag de basishartslag. Niet-invasieve methoden vereisen de aanname dat LVESP nauw verband houdt met de systolische bloeddruk (SBP). Dit introduceert een benadering, vooral bij jongere proefpersonen, maar meestal is er een nauw verband tussen perifere systolische en eind-systolische LV-druk en wordt aangenomen dat elke fout systematisch wordt verdeeld over de gehele FFR binnen individuen.

Reden voor het verhogen van de output van de pacemaker bij mensen met hartfalen. Beperkte gepubliceerde gegevens suggereren dat stimulatie met een hogere output kan leiden tot een betere timing van depolarisatie en een betere LV-hemodynamica. Of dit zich zal vertalen in verbeterde inspanningstolerantie of kwaliteit van leven met een acceptabel verlies aan levensduur van de batterij is onbekend. Deze balans hangt waarschijnlijk af van individuele patiëntfactoren en de mate van verbetering die binnen een individu wordt waargenomen. Het huidige project heeft tot doel informatie te verschaffen over de werkzaamheid in de hele populatie en in groepen van individuen, terwijl het ook enige beschrijving mogelijk maakt van de mechanismen van het effect door onderzoek van veranderingen in de hartfunctie in rust en de kracht-frequentierelatie als surrogaat van oefening.

Deze studie zal een aantal van deze vragen beantwoorden en belangrijke pilootgegevens opleveren voor een grotere studie die de voordelen zal onderzoeken van het optimaliseren van de pacemakerprogrammering van patiënten voor hun individuele situatie.

ONDERZOEKSPLAN Werkpakket 1 Deel A Inleiding In dit voorstel zullen bestaande CRT-pacemakers of defibrillatoren bij patiënten met CHF worden gebruikt om de klinische effecten van verhoogde stimulatie-output van de linkerventrikellead op de hartfunctie en oefentijd op een loopband te onderzoeken en ook om vast te stellen of de veranderingen als reactie op de interventie hebben betrekking op de klinische uitgangssituatie, zoals etiologie, comorbiditeit en ernst.

Methoden: 105 patiënten met stabiele CHF als gevolg van systolische linkerventrikeldisfunctie met een linkerventrikelejectiefractie <50% en een CRT-apparaat zullen worden uitgenodigd om de klinische onderzoeksfaciliteit bij Leeds General Infirmary bij te wonen, met als doel 90 volledige datasets. Elke patiënt ondergaat een uitlezing van een pacemaker met een echocardiogram in rust om te controleren op stimulatie van de middenrifzenuw en om opties voor stimulatievectoren vast te stellen. Demografische en klinische gegevens (waaronder duur van symptomen van hartfalen), medische therapie, huidige symptomatische status, HR in rust en bloeddruk worden geregistreerd. Patiënten zonder een cardiopulmonale inspanningstest van <6 maanden geleden in hun klinische dossier zullen vervolgens een inspanningstest ondergaan om het maximale zuurstofverbruik en de inspanningstijd te beschrijven.

Medicamenteuze therapie Medicamenteuze therapie wordt gedurende de gehele periode voortgezet. Hoewel bètablokkers de door krachtfrequentie geïnduceerde contractiele respons in het normale hart bij CHF kunnen afzwakken, zou HR-reductie de FFR kunnen verbeteren en de negatieve inotrope eigenschappen van bètablokkers tegengaan. Digitalis heeft ook effecten op de FFR door de intracellulaire natriumspiegels te verhogen, wat de calciuminstroom verbetert en de FFR herstelt. , wat het positieve inotrope effect van hartglycosiden kan verklaren, afgezien van hun hartslagbeperkende eigenschappen. Deze middelen zijn echter essentieel bij CHF en de informatie die zonder deze middelen wordt verkregen, zou niet de gebruikelijke situatie voor de meeste CHF-patiënten weerspiegelen.

Boezemritme Boezemfibrilleren (AF) is een veel voorkomende ritmestoornis bij CHF. Of patiënten met AF een abnormale FFR hebben, is niet bekend. Patiënten met AF worden niet uitgesloten, tenzij de hartslag slecht onder controle is (>80 bts/min).

Stimulatieprotocol Afbeeldingen worden in rust verzameld zoals hierboven beschreven, waarna randomisatie wordt uitgevoerd door de Leeds Clinical Trials Research Unit, die een telefonische service zal bieden om de volgorde van de programmering te bepalen. De niet-geblindeerde hartfysioloog zal de pacemaker dan programmeren op een 'hoge' uitgangsinstelling (met als doel de pulsbreedte te verlengen en de amplitude te vergroten tot de maximaal getolereerde waarde) of een 'standaard' uitgangsinstelling (zonder wijziging van de basislijninstellingen). De patiënt en de echocardiograaf zullen niet op de hoogte zijn van de toewijzing. Atriale stimulatie wordt gestart in de AAI-modus met 45 slagen/min (of het volgende hoogste 'ronde cijfer' boven de basislijnhartslag). Na vier minuten worden er beelden opgenomen en wordt de stimulatiefrequentie verhoogd in een stapsgewijze interval van 15 slagen, waarbij de beelden om de vier minuten worden opgenomen. Deze stapsgewijze verhoging wordt herhaald totdat de maximale voorspelde hartslag volgens de berekening van Astrand (220-leeftijd) is bereikt. Op dit punt worden piekgegevens verzameld en keert de stimulatie terug naar de basislijninstellingen. Vijf minuten na het einde van atriale stimulatie wordt een laatste reeks beelden en een bloeddruk geregistreerd. Angina pectoris stopt ook de test en de hartslag kan weer normaal worden. Na 10 minuten wordt deze procedure herhaald met de output van de linkerventrikellead geprogrammeerd op de andere instelling (hoge output of standaardoutput).

BP-meting De systolische druk (SBP), gemeten met een manuele bloeddrukmanchet en een standaardstethoscoop, wordt gebruikt als surrogaat voor de eindsystolische LV-druk. De SBP wordt opgenomen als het punt waar het eerste tikkende geluid optreedt gedurende 2 opeenvolgende beats.

Beeldopname en beeldanalyse Er wordt een volledige baseline-echocardiografie uitgevoerd met grijsschaal- en weefsel Doppler-beelden opgenomen in de twee- en vierkamerweergaven, waarbij harmonischen worden gebruikt om de grensdefinitie indien nodig te verbeteren. Tijdens het protocol worden meer beelden opgenomen bij elke frequentieverhoging van 15 beats. Beelden worden opgeslagen in het digitale beeldvormingssysteem 'echopac' en offline geanalyseerd op een anonieme en gerandomiseerde manier (met verwijdering van HR-gegevens). Alle echocardiografische analyses worden offline uitgevoerd, waarbij de waarnemer blind is voor de klinische status van de patiënt. Deze analyse omvat een berekening van LV eind diastolische en eind systolische volumes met behulp van de biplane discs (gemodificeerde Simpson's) methode door de endocardiale grens te volgen met uitzondering van de papillaire spieren. In de uiteindelijke analyse worden gemiddeld drie metingen gebruikt. Het frame bij de R-golf wordt als einddiastole genomen en het frame met de kleinste LV-holte als eindsystole.61 De helling van de oefening-ejectiefractie zal worden berekend met de lineaire beste fit van de stress-ejectiefractiewaarden. De LV eind-systolische volume-index (LVESVi) wordt in elk stadium berekend als LVESV/lichaamsoppervlak.

FFR-berekening De contractiliteit bij elke HR wordt berekend zoals eerder beschreven met behulp van: [SBP/LVESVi] en een afgevlakte grafiek die voor elke patiënt is uitgezet om de piekcontractiliteit, de helling van de FFR en de optimale HR voor contractiliteit te definiëren. De helling van de FFR wordt dan berekend als de verhouding tussen SBP/LVESVi-toename (van basislijn tot optimale hartslag)/HR-toename (van basislijn tot optimale hartslag). FFR wordt gedefinieerd als opwaarts hellend wanneer de SBP/LVESVi van de piekoefening hoger is dan de basislijn bij tussenliggende stresswaarden (figuur 2), en bifasisch wanneer een initiële opwaartse trend wordt gevolgd door een neerwaartse trend). In een bifasisch patroon is de optimale hartslag de hartslag waarboven SBP/LVESVi met 5% afneemt. De FFR-helling wordt als negatief geclassificeerd als de optimale hartslag de beginhartslag is, d.w.z. de helling is dalend. De onderzoekers verwachten dat de reproduceerbaarheid bevredigend is, aangezien deze methode voor het berekenen van het linkerventrikelvolume tijdens echo algemeen wordt gebruikt en geaccepteerd. Bovendien heeft de evaluatie van het eind-systolische volume een hogere reproduceerbaarheid dan het eind-diastolische volume van echobeelden, en alleen de eerste zal in de berekening worden gebruikt. 10 willekeurig geselecteerde patiënten zullen worden uitgenodigd voor een tweede bezoek en beeldanalyse zal ook worden herhaald bij 10 andere willekeurig geselecteerde patiënten om de reproduceerbaarheid van gegevensverzameling en -analyse te documenteren.

Statistische overwegingen Hoewel het verzamelen van gegevens eenvoudig is, zullen de latere stadia van de analyse complexe statistische modellen vereisen. Vooraf gespecificeerde subgroepen zijn patiënten met en zonder ischemische hartziekte, patiënten met en zonder diabetes mellitus type II, patiënten met en zonder een echocardiografische respons sinds implantatie (verbetering van de linkerventrikelejectiefractie >5% OF verbetering van het linkerventrikeleindsystolisch volume index >15%) en patiënten die al dan niet het gevoel hebben dat ze een relevante verbetering van de symptomen hebben gehad na hun CRT-implantatie. Op deze manier zou het mogelijk kunnen zijn om subgroepen te identificeren voor wie de interventie het nuttigst zou kunnen zijn.

Gegevensanalyseplan Zoals beschreven, wordt bij elk hartfrequentie-interval een meting van contractiliteit verzameld. Deze kunnen voor elke patiënt worden uitgezet tegen de hartslag om drie nieuwe variabelen per patiënt te bereiken (piekcontractiliteit, hartslag voor piekcontractiliteit en de helling van de FFR). Er wordt een curve gemaakt voor elk individu met standaard LV-output en deze vervolgens vergeleken met dezelfde curve die is gemaakt op basis van gegevens die zijn verzameld tijdens stimulatie met hoge output. Vervolgens wordt het verschil in de drie sleutelvariabelen tussen de twee curven vergeleken.

Een ander belangrijk secundair doel is het onderzoeken van de relatie tussen de belangrijkste klinische basisvariabelen: 1) etiologie van hartfalen (ischemisch/niet-ischemisch), diabetes mellitus (J/N), en uitgangsejectiefractie (als een continue variabele) en de invloed van linksventriculaire stimulatie met hoge output op cardiale contractiliteit over het kritieke hartfrequentiebereik dat optimaal is voor die persoon.

Deel B:

Onderzoeksopzet: Dit wordt een gerandomiseerde, placebogecontroleerde cross-over pilotstudie die is ontworpen om de relevantie voor patiënten vast te stellen van trainen met een hoog outputprogramma. De randomisatievolgorde die voor de echocardiogrambeoordeling (deel A) voor deze deelnemer is verstrekt, wordt een tweede keer gebruikt.

Methoden: 40 achtereenvolgende deelnemers zullen worden ingeschreven om 25 evalueerbare gepaarde datasets te verstrekken die tot een mogelijke uitval van 35% van dit deel van het onderzoek accepteren als gevolg van intolerantie voor de instelling met hoge output. Patiënten ondergaan twee cardiopulmonale inspanningstests met een tussenpoos van een week (maar op hetzelfde tijdstip van de dag) volgens hetzelfde protocol, waarbij hun apparaat in willekeurige volgorde wordt geprogrammeerd om stimulatie met hoge output op de linkerventrikellead of normale instellingen te leveren . Tijdens de test scoren patiënten hun symptomen. Tijdens elke inspanningstest zal de ongeblindeerde hartfysioloog de elektrocardiograaf controleren. Noch de geblindeerde waarnemer, noch de patiënt zal de elektrocardiograaf kunnen zien. Deze regeling heeft eerder goed gewerkt.

Gegevensanalyseplan: gegevens van de cardiopulmonale inspanningstesten met betrekking tot symptomen (van de Borg-schaal) kunnen worden gerelateerd aan objectieve metingen van ventilatie, zuurstofverbruik en werkbelasting. Het verschil in de krachtfrequentierelatie door high-output-stimulatie die tijdens echocardiografie wordt gevonden, kan vervolgens worden gerelateerd aan de verschillen die worden waargenomen tijdens de inspanningstests.

Werkpakket 2:

Inleiding: Het primaire doel van dit werkpakket is het langetermijneffect van stimulatie met hoge output te bepalen en tegelijkertijd informatie te verstrekken over veiligheid, verdraagbaarheid en levensduur van de batterij.

Onderzoeksopzet: Dit zal een gerandomiseerde, gecontroleerde parallelle pilootstudie zijn waarbij de comparator standaard outputprogrammering zal zijn.

Methoden: 70 opeenvolgende deelnemers zullen worden ingeschreven om 50 evalueerbare gepaarde datasets te verstrekken (25 per groep) waarbij een mogelijk uitvalpercentage van 30% van dit deel van het onderzoek wordt geaccepteerd vanwege intolerantie voor de instelling met hoge output en een langere follow-upperiode - lager omdat deelnemers aan Werkpakket 1 Deel B die geen high-output stimulatie tolereerden, minder snel gevraagd zullen worden om deel te nemen aan Werkpakket 2. Randomisatie zal worden uitgevoerd door de Leeds CTRU na de basisbeoordeling (echocardiografie, inspanningstest, bloedtesten). inclusief B-type natriuretisch peptide en levensduur van de pacemakerbatterij), die een telefoondienst zal leveren om de toewijzing te bepalen en kritieke basisvariabelen in evenwicht te brengen met behulp van minimalisatie: diabetes mellitus (J/N), etiologie (ischemisch/niet-ischemisch). De niet-geblindeerde hartfysioloog zal de pacemaker programmeren op een 'hoge' uitgangsinstelling (met als doel de pulsbreedte te verlengen en de amplitude te vergroten tot de maximaal getolereerde waarde) of een 'lage' uitgangsinstelling (zonder wijziging van de basislijninstellingen). Patiënten krijgen na een week een telefoontje om te vragen naar stimulatie van angina pectoris en nervus phrenicus en vervolgens opnieuw na 6 maanden, wanneer de basisbeoordelingen worden herhaald.

Statistische overwegingen: Rekening houdend met een uitval van de tweede test als gevolg van intrekking van toestemming van 30%, om 25 gepaarde evalueerbare datasets in elke groep te bereiken, zullen 70 patiënten worden aangeworven.

Data-analyseplan: De primaire analyse zal zich richten op verandering in trainingstijd, met belangrijke secundaire eindpunten van verandering in 1) kwaliteit van leven 2) gewijzigde Packer-score en 3) linkerventrikelstructuur en -functie na 6 maanden. Meer complexe analyse zal beoordelen of de respons van patiënten specifiek op oefentijd of linkerventrikelremodellering varieert en of deze verband houden met de mate van verandering van de krachtfrequentierelatie of contractiliteitsmetingen. Dit zal helpen om mensen te identificeren die meer baat kunnen hebben bij de wijziging van de programmering. Op deze manier wordt aanvullende informatie verschaft voor de personalisatie van de programmering van de pacemaker, aangezien stimulatie met hoge output een nadelig effect kan hebben op de levensduur van de batterij, zodat misschien alleen patiënten met een klinisch relevante verbetering of met aanhoudende symptomen worden voorgesteld voor een dergelijke herprogrammering.