Ontwikkeling van een prognostisch hulpmiddel voor de stratificatie van cardiovasculair risico bij patiënten met ischemische beroerte

Achtergrond en grondgedachte Patiënten met een vastgestelde cardiovasculaire aandoening lopen een zeer hoog risico op terugkerende cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit1. Desalniettemin is er binnen deze groep met zeer hoog risico een aanzienlijke variatie van het onderliggende risico, waarbij sommige patiënten zich aan de uiterste rand van het spectrum bevinden2,3.

De identificatie van deze patiënten is van het allergrootste belang, aangezien dit implicaties kan hebben voor managementstrategieën zoals het prioriteren van dure strategieën zoals PCSK9-remmers en agressieve behandeling van aanpasbare risicofactoren zoals arteriële hypertensie en dyslipidemie. Verfijnde risicostratificatie kan ook leidend zijn bij behandelbeslissingen in situaties waarin de balans tussen het verwachte voordeel en het risico op ernstige bijwerkingen op het randje ligt, zoals bij patiënten met een hoog risico op bloedingen die een agressieve antitrombotische behandeling nodig hebben, of patiënten met intracraniële bloedingen en een indicatie voor antitrombotische behandeling4. . Bovendien kan het mogelijk maken om die patiënten te identificeren die meer baat kunnen hebben bij een intensief follow-upschema. Ten slotte kan een verbeterde risicostratificatie een positieve invloed hebben op de motivatie van de patiënt om zich aan secundaire preventiestrategieën te houden.

Identificatie van patiënten met een groter risico op secundaire vasculaire gebeurtenissen na een ischemische beroerte is een uitdaging omdat beroerte een etiologisch heterogeen syndroom is dat kan worden veroorzaakt door een diverse reeks pathofysiologisch afzonderlijke ziekten zoals atriumfibrilleren (AF), kleine vatziekte, atherosclerose en andere5.

Het is aangetoond dat de CHA2DS2VASc-score langetermijnuitkomsten voor een beroerte voorspelt bij patiënten met een ischemische beroerte, zowel met als zonder AF6-8.

De Essen Stroke Risk Score (ESRS) werd afgeleid van patiënten met ischemische beroerte in de CAPRIE-studie en bleek het 1-jaarsrisico op herhaling van een beroerte of ernstige vasculaire gebeurtenissen te stratificeren9.

De discriminerende prestatie van beide scores bij patiënten met ischemische beroerte was echter bescheiden (c-statistiek ongeveer 0,55 voor 1-jaars beroerte-recidief en cardiovasculaire gebeurtenissen) en verdere verfijningen zijn nodig voor klinische toepassing10.

Onlangs is in de TRA2°P-TIMI50-studie11 een risicostratificatietool ontwikkeld voor met placebo behandelde patiënten met stabiele ischemische hartziekte en een eerder myocardinfarct (MI). Deze score is een op gehele getallen gebaseerd schema dat bestaat uit 9 eenvoudig te beoordelen klinische parameters (leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, roken, perifere arteriële ziekte, eerdere beroerte, eerdere coronaire bypassoperatie, hartfalen en nierdisfunctie) en vertoonde een sterke graduele relatie met de snelheid van de samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte, MI en ischemische beroerte, evenals de individuele componenten11.

Beroerte en ischemische hartziekte delen veel risicofactoren en de INTERHEART- en INTERSTROKE-onderzoeken hebben aangetoond dat de 9 of 10 gemeenschappelijke cardiovasculaire risicofactoren verantwoordelijk zijn voor >90% van MI of beroerte12-14. In deze context zijn verschillende risicostratificatiemodellen geïntroduceerd om het algehele cardiovasculaire risico te voorspellen (in plaats van de componenten zoals een hartinfarct of beroerte), voornamelijk in de algemene bevolking op het niveau van de eerstelijnszorg15-18. In deze context zou kunnen worden verondersteld dat de prognostische prestatie van de TRA2°P-score bij patiënten met een eerder MI ook kan worden uitgebreid naar patiënten met een ischemische beroerte. De TRA2°P-score presteerde echter minder nauwkeurig in ons cohort van patiënten met een ischemische beroerte in vergelijking met het cohort van patiënten met eerder MI in de oorspronkelijke publicatie, waarbij de c-statistieken respectievelijk 0,57 en 0,67 waren (niet-gepubliceerde gegevens).

Het wordt duidelijk dat de momenteel beschikbare schema's om het algehele vasculaire risico bij patiënten met een herseninfarct te voorspellen, geen betrouwbare prognose bieden die kan worden opgenomen in managementbeslissingen.

Doelstelling en implicaties voor de studie De doelstelling van de studie is het ontwikkelen van een prognosticatietool voor de stratificatie van het risico op ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) bij patiënten met een ischemische beroerte, ongeacht de onderliggende etiologie of het pathofysiologische mechanisme.

MACE wordt gedefinieerd als een samenstelling van niet-fatale beroerte, niet-fataal myocardinfarct en cardiovasculair overlijden tijdens de follow-up van de patiënt. We zullen de time-to-event beoordelen sinds de indexslag. Daarnaast zullen we ook meerdere gebeurtenissen beoordelen, d.w.z. gebeurtenissen die plaatsvinden na de eerste uitkomstgebeurtenis. Beroerte wordt gedefinieerd als een acute episode van neurologische disfunctie veroorzaakt door focaal of globaal hersenvasculair letsel en omvat ischemische beroerte, hemorragische beroerte en onbepaalde beroerte. Dit omvat fatale en niet-fatale beroertes. In het geval dat tekenen en symptomen binnen 24 uur verdwijnen, vereist een beroerte neuroimaging bewijs van acute hersenischemie (d.w.z. Voorbijgaande ischemische aanval met positieve neuroimaging).

Myocardinfarct zal worden gedefinieerd als bewijs van myocardiale necrose in een klinische setting die consistent is met acute myocardischemie. De diagnose van MI vereist de combinatie van bewijs van myocardiale necrose (hetzij veranderingen in cardiale biomarkers of post-mortem pathologische bevindingen) en ondersteunende informatie afgeleid van de klinische presentatie, elektrocardiografische veranderingen of de resultaten van myocard- of kransslagaderbeeldvorming. Cardiovasculair overlijden omvat overlijden als gevolg van beroerte, myocardinfarct, hartfalen of cardiogene shock, plotseling overlijden of elk ander overlijden als gevolg van andere cardiovasculaire oorzaken. Daarnaast wordt overlijden door bloeding meegerekend.

We zullen de prestaties beoordelen (bijv. de sensitiviteit, specificiteit, nauwkeurigheid, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde) van verschillende afkapwaarden van de scoreovereenkomstvereisten voor specifieke klinische instellingen.

De ontwikkeling van een goed ontworpen prognosticatietool voor de stratificatie van cardiovasculaire risico's bij patiënten met een ischemische beroerte kan helpen bij het identificeren van de patiënten met het hoogste risico en kan daarom nuttige informatie verschaffen aan clinici en gezaghebbende instanties bij het prioriteren van dure strategieën voor secundaire behandelingen. beroertepreventie zoals PCSK9-remmers. De generaliseerbaarheid van het prognostische instrument zal afhangen van de representativiteit van de populatie die in de database is opgenomen; aangezien de analyse zal worden uitgevoerd bij alle patiënten met een ischemische beroerte, ongeacht het onderliggende pathofysiologische mechanisme, wordt verwacht dat de generaliseerbaarheid van de score groot is .

Onderzoeksopzet en onderzoekspopulatie Dit zal een retrospectieve analyse zijn in de Athens Stroke Registry, een prospectief register van alle patiënten met een acute eerste ischemische beroerte die tussen 1993 en 2010 binnen 24 uur na het begin van de beroerte zijn opgenomen en gedurende maximaal 10 jaren. Voor elke patiënt wordt prospectief een uitgebreide reeks parameters geregistreerd, waaronder demografische gegevens, medische geschiedenis, vasculaire risicofactoren, eerdere behandeling, ernst van de beroerte bij opname, laboratoriumresultaten, beeldvormingsgegevens, behandeling in het ziekenhuis en medicatie bij ontslag.

Patiënten worden prospectief opgevolgd op de polikliniek op 1, 3 en 6 maanden na ontslag uit het ziekenhuis en daarna jaarlijks gedurende maximaal 10 jaar of tot overlijden. Voor die patiënten die niet in staat zijn om naar de polikliniek te komen, werd de follow-up beoordeeld via een telefonisch interview met de patiënt of gevolmachtigden, of bij de patiënt thuis door medisch personeel. De beoordeelde uitkomsten zijn cardiovasculaire mortaliteit en mortaliteit door alle oorzaken, myocardinfarct, herhaling van een beroerte en een samengesteld cardiovasculair voorval bestaande uit myocardinfarct, angina pectoris, acuut hartfalen, plotselinge hartdood, herhaling van ischemische beroerte en ruptuur van het aorta-aneurysma. Overlijden en de oorzaken ervan worden beoordeeld op basis van overlijdensakten, ziekenhuisdossiers van patiënten en informatie van huisartsen of huisartsen.

The Athens Stroke Registry heeft veel onderzoeksprojecten ondersteund met publicaties van hoge kwaliteit in spraakmakende tijdschriften, waarvan sommige hier te vinden zijn. We verwachten dat de dataset alle in aanmerking komende patiënten zal omvatten, d.w.z. ongeveer 3500 patiënten met ischemische beroerte. De dataset wordt de dag voor aanvang van het onderzoek vergrendeld.

Toegang tot de geregistreerde gegevens in de Athens Stroke Registry zal worden gevraagd door de verantwoordelijke partijen.

Inclusiecriteria Alle patiënten met acuut ischemisch CVA geregistreerd in het Athens Stroke register zullen worden opgenomen in de analyse, ongeacht de onderliggende etiologie of het pathofysiologische mechanisme.

Uitsluitingscriteria Patiënten met intracraniële bloeding of voorbijgaande ischemische aanval. Primaire uitkomst Een goed gevalideerd prognosticatie-instrument voor de stratificatie van het risico op ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een ischemische beroerte, ongeacht de onderliggende etiologie of het pathofysiologische mechanisme van de indexberoerte.

Onderzoeksduur en beschrijving van de stappen Het onderzoek zal naar verwachting binnen 18 maanden na aanvang worden afgerond.

Behandelingen Dit is een retrospectieve analyse van de kaartanalyse en als zodanig zal er geen behandeling worden gegeven aan studiedeelnemers.

Methodologie & Data-analyse De dataset wordt vergrendeld op de dag voor aanvang van het onderzoek. Samenvattingen van patiëntparameters en resultaten met behulp van geschikte beschrijvende statistieken zullen worden verstrekt voor alle studievariabelen, inclusief demografische en baseline-kenmerken. Gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie, IQR, minimum en maximum worden gebruikt om continue variabelen samen te vatten. Tellingen en percentages worden gebruikt om categorische variabelen samen te vatten.

Ontwerp en ontwikkeling van het algoritme We zullen de prognostische tool ontwikkelen met behulp van twee onderzoeksmethodologieën: a) klassieke statistische analyse op basis van regressiebenadering, en b) machine learning (ML).

Het algehele voorspellende vermogen van de score zal worden gemeten via het gebied onder de receiver-operating Characteristic Curve (AUC-ROC) die wordt gegenereerd door de gevoeligheid uit te zetten tegen 1 - specificiteit. Daarnaast zullen we de prestaties beoordelen (bijv. de sensitiviteit, specificiteit, nauwkeurigheid, positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde) van verschillende afkapwaarden van de scoreovereenkomstvereisten voor specifieke klinische instellingen. Associaties worden gepresenteerd als hazard ratio's (HR) met hun overeenkomstige 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI).

Met betrekking tot de twee analytische methoden die zullen worden gevolgd:

• Klassieke statistische analyse op basis van regressie We zullen multivariate stapsgewijze regressie uitvoeren met voorwaartse selectie van covariaten, waaronder demografische gegevens, medische geschiedenis, vasculaire risicofactoren, eerdere behandeling, ernst van de beroerte bij opname, laboratoriumresultaten, beeldvormingsgegevens, behandeling in het ziekenhuis en medicatie bij ontslag. Voor de multivariate analyses wordt het significantieniveau gesteld op 5%. De log-odds van het uiteindelijke model zullen worden gebruikt om de coëfficiënten in de voorgestelde score te definiëren.
• Machine learning Naast klassieke statistische data-analyse zullen ook state-of-the-art Machine Learning (ML) voorspellende algoritmen worden toegepast om een ​​prognostisch systeem te ontwikkelen om de primaire uitkomst te voorspellen. Recente vorderingen op het gebied van ML hebben enorm bijgedragen aan het versnellen van de vooruitgang op wetenschappelijke gebieden, zoals hersen-computerinterfaces, computervisie, natuurlijke taalverwerking en -begrip, sentimentanalyse, tijdreeksprognoses, autonoom rijden, fraudedetectie, enz. De opname van ML in de klinische geneeskunde belooft betere analyse en begrip van de gegevens. Het bevat ook de sleutels tot het ontsluiten van real-time ondersteuning bij klinische beslissingen. Voorspellen is niet nieuw voor de geneeskunde, maar recentelijk voorgestelde ML-algoritmen kunnen de gezondheidszorg aanzienlijk verbeteren. In deze studie zullen we experimenteren met een reeks ML-benaderingen (bijv. traditionele en convolutionele neurale netwerken (Deep Learning), Support Vector Machines (SVM's)] om een ​​robuust prognostisch systeem te bouwen dat in staat is om te generaliseren naar nieuwe en onbekende inputs.

Geldigmaking

• Interne validatie Interne validatie wordt uitgevoerd met behulp van bootstrapping en kruisvalidatie. Bootstrapping beoordeelt het voorspellende vermogen van het model door kopieën van de datasets te maken en de AUC op deze kopieën opnieuw te berekenen. Kruisvalidatie splitst de dataset in twee delen (60%-40%), past een model in één deel (trainingsdataset) en beoordeelt het voorspellende vermogen ervan met behulp van het andere deel (validatiedataset).
• Validatie tussen de twee analytische methoden De benadering van het ontwikkelen van het algoritme met behulp van twee verschillende analytische benaderingen (klassieke statistische analyse met regressie en machine learning) zal een indirecte methode van interne validatie mogelijk maken.
• Externe validatie Het ontwikkelde algoritme wordt extern gevalideerd in het LASTRO register. Het LASTRO-register is het doorlopende, prospectieve register van alle patiënten met een acute ischemische beroerte die zijn opgenomen in de afdeling Interne Geneeskunde van de Universiteit van Thessalië in het Larissa Universitair Ziekenhuis in Larissa, Griekenland. Het register is gestart in 2014 en wordt bijgehouden door prof. George Ntaios (de hoofdonderzoeker van de Investigator-Initiated Study die in dit document wordt beschreven). De covariaten die zijn geregistreerd in het LASTRO-register lijken in grote lijnen op de covariaten die zijn geregistreerd in het Athens Stroke Registry, wat de externe validatie van het ontwikkelde algoritme zal vergemakkelijken.

Daarnaast zullen we, indien haalbaar, proberen het ontwikkelde algoritme extern te valideren in andere externe datasets.