Effectiviteit en veiligheid van medische behandeling voor SARS-CoV-2 (COVID-19) in Colombia

Inleiding: De COVID-19-pandemie wordt gekenmerkt door aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Er zijn behandelingen gegeven aan patiënten met COVID-19 om een ​​virale infectie onder controle te krijgen, waaronder: Hydroxychloroquine (HCQ), Lopinavir/Ritonavir (Lop/r), Remdesivir, Favipavir, Emtricitabine/Tenofovir die inwerkt op bacteriële co-infectie Azithromycine (Azithro ), of het wijzigen van de ontstekingsreactie van de gastheer (Tocilizumab, colchicine, dexamethason en door andere mechanismen (rosuvastatine). Met uitzondering van dexamethason bieden klinische onderzoeken tegenstrijdig bewijs met betrekking tot de effectiviteit en veiligheid van therapieën.

Doelstelling: Evalueer de effectiviteit en veiligheid van farmacologische therapieën die worden gebruikt om volwassen patiënten met COVID-19 te behandelen.

Methoden: Pragmatisch gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Studiepopulatie: Volwassenen van 18 jaar of ouder met een positieve real-time polymerasekettingreactie (RT-PCR) of met een sterk vermoeden van Severe Acute Respiratory Syndrome CoV-2 (SARS CoV-2) en diagnose van milde, ernstige of kritieke pneumonie , waarvoor ziekenhuisbeheer nodig was in zes ziekenhuizen in Colombia. Uitsluitingscriteria: zwangerschap, bekende allergie voor behandeling, cirrose of leverafwijking (transaminasen hoger dan 5 referentiewaarden), glomerulaire filtratiesnelheid lager dan 30 ml/min/1,73 m^2, voorgeschiedenis van longfibrose, gevorderde of uitgezaaide kanker. Uit een gevoeligheidsanalyse is een steekproefomvang berekend met drie scenario's:

scenario 1 totaal 1.163 patiënten, dat wil zeggen 291 per behandelarm met alfa of alfa = 0,05; vermogen 0,8; Prop1 = 0,2 en Prop2 = 0,1 (verwacht verschil van 10%) en 10% van mogelijke verliezen, scenario 2. Met de voorgaande parameters en met een Prop1 = 0,15 en Prop2 = 0,05 voor een totaal van 814 patiënten (204 per behandelarm ). scenario 3. Met Alpha = 0,1, Prop1 = 0,15 en Prop2 = 0,05, de andere vorige parameters, voor een totaal van 686 patiënten (172 per behandeling). in scenario 1 wordt het onderzoek in twee fasen uitgevoerd. De eerste fase zal worden uitgevoerd met 400 deelnemers en heeft tot doel behandelingen met een hoger of minimaal potentieel te identificeren, behandelingen met een hogere toxiciteit stop te zetten en de mogelijkheid te bieden nieuwe behandelingen met potentiële werkzaamheid te introduceren. De tweede fase zal worden uitgevoerd met 1.163 deelnemers om de effectiviteit van de geselecteerde behandelingen te evalueren.

Er zijn vier interventies gedefinieerd: I1 Emtricitabine/teneofovir, I2 Colchicine plus rosuvastatine, I3 Emtricitabine/teneofovir plus Colchicine plus rosuvastatine en I4 standaardbehandeling. Binnen elke instelling worden deelnemers willekeurig toegewezen aan een van de behandelarmen die aan die instelling zijn toegewezen. Verborgenheid zal worden bewaard door middel van software die de opdracht verborgen houdt totdat de willekeurige opdracht is voltooid. De behandelingsadministratie zal open zijn. Variabelen: Sociodemografische en klinische bij rekrutering; (comorbiditeiten, behoefte aan therapeutische ondersteuning, mate van invasie bij opname). Primaire uitkomsten. Effectiviteit: Sterfte. Veiligheid: Ernstige ongewenste voorvallen (AE) beoordeeld door de NCI Community Oncology Research Program (NCORP) Guidance for Collection of Adverse Events Related to COVID-19 Infection. Secundaire uitkomstmaten: opname op de Intensive Care (ICU), behoefte aan ademhalingsondersteuning, tijd tot overlijden, aantal genezen deelnemers, eventuele bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling.

Analyse: Beschrijvend voor de presentatie van samenvattende metingen van de basale condities per type variabele. Bivariaat. Beschrijving van de basale condities (met organisch falen bij opname, zonder falen bij opname), per type behandeling, per deelnemende instelling. Beschrijving van ruwe effectiviteit en veiligheid door middel van het verschil van geaccumuleerde incidenties, elk met 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI). Intentie om te behandelen analyse zal worden uitgevoerd. Aangepaste analyse: de verhouding en het verschil van cumulatieve incidentie van mortaliteit na 7 en 28 dagen en ernstige bijwerkingen tussen behandelingen zullen worden geschat, gecorrigeerd voor verstorende variabelen met behulp van logistische regressiemodellen met gemengde effecten waarbij elke instelling als een niveau of uit vergelijkingen wordt beschouwd. gegeneraliseerde schatting (GEE). Aan de andere kant zal, als onderdeel van de pragmatische aanpak, de oppervlakte onder cumulatieve rangschikkingscurve (SUCRA) worden berekend op basis van de Bayesiaanse theorie om te bepalen welk medicijn de grootste kans heeft om het meest bruikbaar te zijn bij het beheersen van infecties.

Ethische overwegingen: De studie heeft een risico dat groter is dan het minimum volgens resolutie 8430/1993 van het Colombiaanse ministerie van Volksgezondheid. Geïnformeerde toestemming wordt uitgelegd en ondertekend als de patiënt daartoe in staat is. Dit protocol zal worden beoordeeld door de ethische commissie van elk van de deelnemende instellingen en van de Nationale Universiteit van Colombia. Het protocol volgt de Verklaring van Helsinki en de institutionele protocollen voor klinisch onderzoek.