Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Gematchte gerelateerde en niet-gerelateerde donorstamceltransplantatie voor ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID): op busulfan gebaseerde conditionering met h-ATG, bestraling en sirolimus

Achtergrond:

Ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID) is een groep aandoeningen waarbij het immuunsysteem niet goed werkt. De enige remedie voor de meeste SCID's is een stamceltransplantatie (cellen krijgen van een donor). Deze transplantaties kunnen ernstige complicaties hebben. Vóór de transplantatie krijgen mensen vaak hoge doses medicijnen en bestraling om het lichaam voor te bereiden om de cellen van de donor te accepteren. Onderzoekers willen zien of lage doses medicijnen alleen zonder bestraling net zo goed werken als lage doses medicijnen met bestraling voor SCID-patiënten die stamceltransplantaties krijgen.

Doelstelling:

Om een ​​reeks medicijnen te testen met of zonder bestraling voorafgaand aan een stamceltransplantatie.

Geschiktheid:

Mensen van 3-40 jaar die SCID hebben en die een stamceldonor hebben - al dan niet verwant.

Ontwerp:

Deelnemers worden 10 dagen voor de transplantatie in het ziekenhuis opgenomen. Ze ondergaan:

medische geschiedenis

medicatie beoordeling

fysiek examen

bloed- en urinetests (kan een 24-uurs urineverzameling omvatten)

hart-, long- en ademhalingstests

beeldvormende scans

beenmerg monster

voedings beoordeling

tandheelkundig examen

Oogexamen

ontmoeting met een maatschappelijk werker.

Deelnemers krijgen een plastic poort die een centrale lijn wordt genoemd. Het is een holle buis die in de bovenborst wordt geplaatst. Het zal worden gebruikt om medicijnen toe te dienen en bloed af te nemen.

Alle deelnemers zullen medicijnen voor chemotherapie gebruiken. Sommigen krijgen bestraling.

Deelnemers krijgen een stamceltransplantatie. Ze krijgen de cellen als een infuus via hun centrale lijn. Ze blijven 30 dagen na de transplantatie in het ziekenhuis.

Deelnemers moeten binnen 1 uur van NIH blijven gedurende 3 maanden na transplantatie. Gedurende deze tijd zullen ze minstens één keer per week vervolgbezoeken bij NIH hebben. Daarna krijgen ze gedurende 5-6 jaar een of twee keer per jaar vervolgbezoeken.

Studie Overzicht

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een open-label pilootstudie van een met humaan leukocytenantigeen (HLA) gematchte gerelateerde en niet-gerelateerde hematopoëtische stamceltransplantatie (HSC) van een donor (ook wel transplantatie van perifere bloedstamcellen [PBSC] of beenmergtransplantatie [BMT] genoemd) voor tot 20 patiënten met ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID). SCID wordt meestal veroorzaakt door mutaties in het IL2RG-gen dat codeert voor de interleukine (IL) receptor signalerende gammaketen (gamma c); patiënten met JAK-3-mutaties hebben echter dezelfde fenotypes en worden op dezelfde manier getroffen. De onderzoekspopulatie bestaat uit oudere kinderen (ouder dan of gelijk aan 3 jaar) en volwassenen (jonger dan of gelijk aan 40 jaar) die een verslechterende en/of disfunctionele immuniteit ervaren en/of een constellatie van ernstige of chronische medische problemen die transplantatie rechtvaardigen. De studie is opgezet om te evalueren of het gebruik van een uniek ontworpen transplantatieconditionering die al dan niet totale lichaamsbestraling (TBI) bevat, samen met een preventieprogramma voor graft-versus-host-ziekte (GvHD), voldoende transplantatie van donor-HSC's oplevert om robuust herstel van cellulaire immuniteit (aantal en functie van T-cellen/natural killer [NK]-cellen), inclusief thymusfunctie, en humorale immuniteit (aantal en functie van B-cellen), terwijl tegelijkertijd de tolerantie van het donortransplantaat wordt verhoogd op een manier die het optreden van GvHD, maar verhoogt het risico op virale infectie na transplantatie niet significant. Eén doelpopulatie zijn SCID-patiënten die gematchte broertjes of zusjes of haplo-identieke lymfocyten-verarmde transplantaties kregen als baby's met weinig of geen myeloïde conditionering, resulterend in een variabel herstel van de T-celimmuniteit, maar weinig of geen herstel van de NK- of B-celimmuniteit. Een andere doelgroep zijn SCID-patiënten met gedeeltelijke productie of functie van gamma c of JAK3 of SCID-patiënten met klonale somatische omkering van de mutatie in het IL2RG- of JAK-3-gen, die minder ernstige immuundeficiëntie hebben in de kindertijd. Een subgroep van patiënten uit al deze doel-SCID-populaties kan een progressieve verslechtering van de immuunfunctie ervaren, wat kan leiden tot acute en chronische medische problemen die de overweging van een allogene transplantatie rechtvaardigen om de immuniteit te herstellen.

De conditionerings- en GvHD-preventieregimes voor dit HSC-transplantatieprotocol zijn ontworpen om gemobiliseerde PBSC's of beenmerg te gebruiken (als mobilisatie niet mogelijk is) van ofwel een HLA-gematchte gerelateerde donor (MRD) als eerste keuze of van een HLA-gematchte niet-verwante donor ( MUD) voor mensen zonder een geschikte HLA-MRD. Als er geen geschikte volwassen MRD- of MUD-donor beschikbaar is, kan geschikt navelstrengbloed uit de navelstrengbloedregisters worden gebruikt voor SCID-ontvangers van kleine kinderen. We stellen voor om een ​​op busulfan gebaseerd, niet-myeloablatief conditioneringsregime plus of minus TBI te gebruiken in combinatie met paarden-anti-thymocytglobuline (h-ATG) immuunonderdrukkingsconditionering plus post-transplantatie sirolimus als een tolerantie-inducerend immunosuppressivum om GvHD te voorkomen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

30

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

3 jaar tot 40 jaar (Kind, Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

  • INSLUITINGSCRITERIA:
  • Moet de genetische diagnose van SCID (gamma c- of JAK3-deficiëntie) hebben bevestigd door identificatie van een mutatie in de verantwoordelijke genen of door aan te tonen dat gamma c of JAK3 niet kan worden gedetecteerd in immuunbloedcellen (zoals in het geval van patiënten die zijn behandeld maar nu afnemende immuniteit hebben).
  • Moet ofwel bewijs hebben van afnemende immuniteit door T-celanalyse, en/of voldoende complicaties van onderliggende ziekte om transplantatie te rechtvaardigen, zoals gedefinieerd als voldoen aan meer dan of gelijk aan 1 van de volgende klinische criteria:

    i- Infecties (exclusief molluscum, wratten of mucocutane candidiasis; zie vii en viii hieronder): 3 significante nieuwe of chronisch actieve infecties gedurende de 2 jaar voorafgaand aan de evaluatie voor inschrijving, waarbij elke infectie verantwoordelijk is voor één criterium.

Infecties worden gedefinieerd als een objectief teken van infectie (koorts >38,3 (oneindig)C [101 graden F] of neutrofilie of pijn/roodheid/zwelling of bewijs van radiologische/echografische beeldvorming of typische laesie of histologie of nieuwe ernstige diarree of hoest met sputumproductie ). Naast een of meer van deze tekenen/symptomen van mogelijke infectie, moet er ook minimaal 1 van de volgende criteria zijn als bewijs van de intentie van de behandelend arts om een ​​significante infectie te behandelen (a en b) of objectief bewijs voor een specifieke ziekteverwekker die de infectie veroorzaakt (c):

  1. Behandeling (geen profylaxe) met systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale antibiotica gedurende meer dan of gelijk aan 14 dagen; OF
  2. Ziekenhuisopname van welke duur dan ook voor infectie; OF
  3. Isolatie van een bacterie, schimmel of virus uit biopsie, huidlaesie, bloed, neusspoeling, bronchoscopie, hersenvocht of ontlasting die waarschijnlijk een etiologisch agens van infectie zijn.

ii. Chronische longziekte zoals gedefinieerd door:

  1. Bronchiëctasie door computertomografie met röntgenstralen; OF
  2. Longfunctietest (PFT) bewijs voor restrictieve of obstructieve ziekte die minder dan of gelijk is aan 60% van de voorspelde leeftijd; OF
  3. Pulsoximetrie minder dan of gelijk aan 94% in kamerlucht (als de patiënt te jong is om te voldoen aan de prestaties van PFT's).

iii. Gastro-intestinale enteropathie:

  1. Diarree - waterige ontlasting meer dan of gelijk aan 3 keer per dag (van ten minste 3 maanden die niet het gevolg is van een infectie zoals gedefinieerd in criterium # i. hierboven); OF
  2. Endoscopisch bewijs (grof en histologisch) voor enteropathie (endoscopie wordt alleen uitgevoerd op medische indicatie); OF
  3. Ander bewijs van enteropathie of bacterieel overgroeisyndroom, waaronder ten minste een van de volgende: malabsorptie van in vet oplosbare vitamine(s), abnormale absorptie van D-xylose, abnormale waterstofademtest of bewijs van eiwitverliezende enteropathie (bijvoorbeeld steeds hogere of frequente dosering van een IV-gammaglobulinesupplement dat nodig is om het IgG-gehalte in het bloed op peil te houden).

iv. Slechte voeding: Vereist G-tube of IV voedingssupplement om gewicht of voeding te behouden.

v. Auto- of allo-immuniteit: objectieve lichamelijke bevindingen, waaronder maar niet beperkt tot ten minste een van de volgende: alopecia, ernstige huiduitslag, uveïtis, gewrichtspijn met roodheid of zwelling of bewegingsbeperking die niet het gevolg is van infectie, lupusachtige laesies en granulomen (exclusief auto- of allo-immune enteropathie, wat criterium iii is). Waar mogelijk en passend wordt de diagnose ondersteund door histopathologie of een andere diagnostische modaliteit.

vi. Niet groeien in lengte: minder dan of gelijk aan 3e percentiel voor leeftijd.

vii. Huid molluscum contagiosum OF wratten (aan dit criterium wordt voldaan als molluscum bestaat uit meer dan of gelijk aan 10 laesies of als er meer dan of gelijk is aan 2 laesies op elk van twee of verder uit elkaar gelegen anatomische plaatsen; of als er meer dan of gelijk aan 3 wratten op verschillende anatomische plaatsen tegelijk; of de patiënt heeft zowel molluscum als wratten).

viii. Mucocutane candidiasis (chronische spruw of candida-oesofagitis of candida intertrigineuze infectie of candida-nagelinfectie; moet kweekpositief zijn om aan dit criterium te voldoen).

ix. Hypogammaglobulinemie: vereist regelmatige IgG-suppletie.

  • Leeftijd 3-40 jaar, inclusief.
  • Moet een 6/6 HLA-MRD-transplantaat beschikbaar hebben, of een HLA-matched, niet-verwant PBSC-transplantaat (10/10 of 9/10 mismatch) beschikbaar hebben, of een minimum van 4/6 HLA-matched navelstrengbloedproduct bloedtransplantaat kleiner is dan 5,0 x 10(7) cellen, moet er een tweede geschikt 4/6 of meer navelstrengbloedproduct beschikbaar zijn).
  • Niet-overeenkomende MUD- en navelstrengbloedtransplantaten moeten een Klasse I- en II-HLA-antilichaamscreening hebben, DSA moet worden vermeden.
  • Moet hiv-negatief zijn.
  • Moet in staat zijn om binnen 1 uur reizen van de NIH te blijven gedurende de eerste 3 maanden na transplantatie en een familielid of andere aangewezen metgezel hebben om bij te blijven tijdens de periode na de transplantatie.
  • Moet een duurzame volmacht (DPA) voor beslissingen over gezondheidszorg verstrekken aan een geschikt volwassen familielid of voogd in overeenstemming met NIH-200 NIH Advance Directive for Health Care and Medical Research Participation.
  • Voor reproductieve potentiële deelnemers moeten ze ermee instemmen om consequent zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na het onderzoek.

Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn:

a. Voor vrouwen:

i. Condooms, mannelijk of vrouwelijk, met of zonder zaaddodend middel;

ii. Diafragma of pessarium met zaaddodend middel;

iii. Spiraaltje;

iv. Anticonceptiepillen of -pleisters, Norplant, Depo-Provera of een andere door de FDA goedgekeurde anticonceptiemethode;

v. Man heeft eerder een vasectomie ondergaan.

b. Voor mannen: Condooms of andere anticonceptie met partner.

UITSLUITINGSCRITERIA:

  1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) of gelijkwaardige prestatiestatus van 3 of meer (zie ECOG-prestatiestatusrichtlijnen, beschikbaar op https://ecog-acrin.

    org/resources/ecog-performance-status).

  2. Linkerventrikelejectiefractie
  3. Transaminasen >5x bovengrens van normaal op basis van de klinische situatie van de patiënt en ter beoordeling van de onderzoeker.
  4. Lever alkalische fosfatase >10x bovengrens van normaal op basis van de klinische situatie van de patiënt en ter beoordeling van de onderzoeker.
  5. Psychische stoornis of mentale stoornis die ernstig genoeg is om naleving van de BMT-behandeling onwaarschijnlijk te maken en/of geïnformeerde toestemming onmogelijk te maken.
  6. Ernstige verwachte ziekte of orgaanfalen onverenigbaar met overleving van alloPBSC, MUD of niet-gerelateerde navelstrengbloedtransplantatie.
  7. Ongecontroleerde epilepsie.
  8. Elke aandoening die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie vormt voor deelname aan dit onderzoek.
  9. Zwangere of zogende vrouwtjes.

INSLUITING VAN KWETSBARE DEELNEMERS

Kinderen: Kinderen van 3 jaar en ouder kunnen zich inschrijven voor deze studie omdat de bestudeerde aandoening kinderen treft en de studie uitzicht biedt op direct voordeel.

Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven: Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de risico's die zijn verbonden aan de studie-interventie en de effecten van de combinatie van conditionerende medicatie (h-ATG, busulfan) en totale lichaamsbestraling op de zich ontwikkelende menselijke foetus, inclusief mogelijke teratogene of abortieve effecten.

Als een studiedeelnemer of partner van een mannelijke proefpersoon zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is, moet de deelnemer het onderzoekspersoneel onmiddellijk op de hoogte stellen. Een vrouwelijke deelnemer die zwanger wordt, wordt teruggetrokken uit het onderzoek zoals hieronder beschreven. Als een vrouwelijke deelnemer of een partner van een mannelijke deelnemer zwanger wordt, zal de deelnemer contact opnemen met het onderzoeksteam om de uitkomst van de zwangerschap te documenteren.

Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de moeder die de studie-interventie ondergaat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder de studie-interventie zal ondergaan.

Volwassenen met een wilsbeperking: volwassenen die geen toestemming kunnen geven, komen in aanmerking voor deelname aan dit protocol omdat ze klinisch nog steeds baat hebben bij het onderzoek. Wel moet de deelnemer een DPA hebben die toestemming kan geven. Evenzo kunnen ingeschreven deelnemers die de mogelijkheid verliezen om doorlopende toestemming te geven tijdens studiedeelname, doorgaan met de studie. De risico's en voordelen van deelname voor volwassenen die niet kunnen instemmen, moeten identiek zijn aan die beschreven voor minder kwetsbare patiënten.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Groep 1
Patiënten worden behandeld met Total Body Irradiation (TBI)
Immunosuppressivum na transplantatie
Conditionerend medicijn
Immuunonderdrukkend conditionerend medicijn
Gebruikt om infectie en neutropenische koorts veroorzaakt door chemotherapie te voorkomen
Conditionering (alleen patiënten in groep 1 krijgen TBI)
Actieve vergelijker: Groep 2
Patiënten worden niet behandeld met Total Body Irradiation (TBI)
Immunosuppressivum na transplantatie
Conditionerend medicijn
Immuunonderdrukkend conditionerend medicijn
Gebruikt om infectie en neutropenische koorts veroorzaakt door chemotherapie te voorkomen

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Betrokkenheid van > 80%
Tijdsspanne: zes maanden en een jaar
Betrokkenheidspercentage van meer dan of gelijk aan 80% van de patiënten die meer dan of gelijk aan 50% stabiel myeloïde chimerisme bereiken met of zonder het gebruik van TBI.
zes maanden en een jaar
Engraftment zonder graad 3 GvHD
Tijdsspanne: Dag 100 en een jaar
Engraftment als zodanig mag niet voorkomen bij acute GvHD van graad 3 of hoger op dag 100, noch bij het optreden van uitgebreide chronische GvHD
Dag 100 en een jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Inplanting van donor B-cellen
Tijdsspanne: een jaar na de transplantatie
Bereik donor-B-celtransplantatie> 50% donorchimerisme met absoluut aantal B-cellen> 80% van de ondergrens van normaal
een jaar na de transplantatie
Donor T-celtransplantatie
Tijdsspanne: een jaar na de transplantatie
Bereik donor-T-celtransplantatie groter dan of gelijk aan 30% donorchimerisme met een absoluut aantal T-cellen groter dan of gelijk aan 80% van de ondergrens van normaal
een jaar na de transplantatie

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Elizabeth M Kang, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Geschat)

2 april 2024

Primaire voltooiing (Geschat)

9 september 2026

Studie voltooiing (Geschat)

9 september 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

30 april 2020

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

30 april 2020

Eerst geplaatst (Werkelijk)

1 mei 2020

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

28 maart 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

27 maart 2024

Laatst geverifieerd

21 maart 2024

Meer informatie

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Sirolimus

3
Abonneren