UW-programma voor niet-gediagnosticeerde genetische ziekten

Naar schatting 10.000 zeldzame Mendeliaanse genetische aandoeningen treffen in totaal één op de twaalf individuen. Belangrijk is dat iets meer dan de helft van deze ziekten een bekende genetische oorzaak heeft. Dit laat duizenden ziektegenen wachten om ontdekt te worden en miljoenen getroffen individuen zonder diagnose. De onderzoekers zullen deze kritieke kwesties in de genomische geneeskunde aanpakken door gebruik te maken van genoomsequencing en andere 'omics-technologieën' om patiënten te beoordelen bij wie uitgebreide klinische onderzoeken geen diagnose hebben opgeleverd. De hypothese is dat, wanneer ze zorgvuldig worden geselecteerd, deze niet-gediagnosticeerde ziektepatiënten een rijke bron zullen zijn voor de ontdekking van nieuwe ziektegenen.

Deze studie is de onderzoeksarm van het UW Undiagnosed Disease-programma (UW-UDP). Het primaire doel van deze studie is om nieuwe ziektegenen te ontdekken en de bekende fenotypes van zeldzame Mendeliaanse aandoeningen uit te breiden. De secundaire doelstellingen zijn: a) Diagnose stellen van personen met genetische aandoeningen die niet zijn gediagnosticeerd met behulp van conventionele klinische middelen en hen voorzien van bruikbare kennis om hun aandoeningen te beheersen; b) Ons begrip van de pathobiologie van genetische aandoeningen en de relaties tussen genomische variatie en ziekte verbeteren; en c) Nieuwe diagnostische technologieën en analyses ontwikkelen en testen.

Deze doelstellingen zullen worden bereikt door middel van drie doelstellingen:

Doel 1: Identificeer kandidaat-ziektevarianten bij personen die verdacht worden van een niet-gediagnosticeerde genetische aandoening door het gebruik van trio short read genoomsequencing en het delen van gegevens met de databases voor zeldzame ziekten GeneMatcher en MatchMaker Exchange.

Doel 2: Evalueer de personen die niet zijn gediagnosticeerd in Doel 1 verder door gebruik te maken van nieuwe 'omics-technologieën en bio-informatica-algoritmen. Deze benaderingen omvatten a) ultra-long read de novo op assemblage gebaseerde genomische sequencing; b) RNA-Seq; c) epigenomics-profilering, en d) conformationele analyse van de chromatine-organisatie.

Doel 3: Zorg voor functionele beoordelingen van geselecteerde kandidaat-ziektegenen en genomische varianten ontdekt in Doelstellingen 1 en 2 door samenwerking met UW en externe onderzoekers van modelorganismen. Deze inspanningen zullen worden vergemakkelijkt door het gebruik van een UW-database voor onderzoekers van modelorganismen die is gekoppeld aan de Canadian Rare Diseases Models and Mechanisms Network-database en een opkomend wereldwijd netwerk van databases voor onderzoekers van modelorganismen.

Dit onderzoeksproject is nauw geïntegreerd met de uitgebreide klinische evaluaties van niet-gediagnosticeerde patiënten door de UW-UDP. De standaard klinische zorgcomponent omvat het doorverwijzen van de patiënt, het verzamelen en beoordelen van medische dossiers voorafgaand aan het bezoek, en bezoeken aan de kliniek voor uitgebreide fenotypering aan het begin van het onderzoek en voor de teruggave van de resultaten aan het einde van het onderzoek. De onderzoeksworkflow omvat genoomsequencing, het delen van gegevens met wereldwijde netwerken voor het ontdekken van ziektegenen en vervolgstudies om de causaliteit te bepalen van varianten die door genetische tests zijn geïdentificeerd. Deze studie zal het begrip van de pathobiologie van genetische ziekten vergroten, de klinische diagnostiek verbeteren en helpen bij de diagnose en behandeling van personen met voorheen niet-gediagnosticeerde zeldzame aandoeningen, zowel binnen als buiten Wisconsin.