Tiragolumab plus atezolizumab versus atezolizumab bij de behandeling van melanoompatiënten in stadium II die ctDNA-positief zijn na resectie

Stap één (ontwikkeling van de Signatera-assay) Opnamecriteria:

• Chirurgisch gereseceerd en histologisch/pathologisch bevestigd huidmelanoom stadium II. Tussen definitieve chirurgische resectie en randomisatie mag niet meer dan 16 weken zitten. De behandeling mag pas worden gestart na volledige wondgenezing van de operatie.
• Deelnemers mogen niet eerder zijn behandeld voor melanoom na volledige chirurgische resectie.
• Minstens 18 jaar oud.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Stap één (ontwikkeling van de Signatera-assay) Uitsluitingscriteria:

• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van maligniteiten waarvoor alle behandelingen ten minste 2 jaar vóór registratie zijn voltooid en de patiënt geen bewijs heeft van ziekte of maligniteiten in situ (zoals DCIS), basaalcelcarcinoom of gelokaliseerde cutane plaveiselcelcarcinomen .
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Voorgeschiedenis van pneumonitis
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als atezolizumab en tiragolumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris.

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de onderstaande uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken

    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden
• Actieve tuberculose.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAb) bij screening.
• Positieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest bij screening (tenzij gevolgd door een negatieve HCV RNA-test).
• Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
• Positieve Epstein-Barr-virus (EBV) virale capside-antigeen immunoglobuline M (IgM) -test bij screening. Een EBV-PCR-test moet worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om te screenen op acute infectie of vermoedelijke chronische actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV PCR-test zijn uitgesloten.
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-TIGIT- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen.
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• HIV-patiënten komen in aanmerking, tenzij hun aantal CD4+ T-cellen < 350 cellen/mcl is of ze een voorgeschiedenis hebben van AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen de 12 maanden voorafgaand aan registratie. Gelijktijdige behandeling met effectieve ART volgens de DHHS-behandelrichtlijnen wordt aanbevolen.

Stap twee (randomisatie en behandeling) Inclusiecriteria:

• Positieve ctDNA-test.

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Aantal lymfocyten ≥ 500/mL
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN of direct bilirubine ≤ IULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x IULN; patiënten met bekende ziekte van Gilbert moeten totaal bilirubine ≤ 3 x IULN hebben
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x IULN
  • Creatinineklaring ≥ 45 ml/min volgens Cockcroft-Gault
  • Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl
  • INR of PT ≤ 1,5 x IULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• De effecten van atezolizumab en tiragolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, gedurende 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek en 90 dagen na voltooiing van het onderzoek.

Stap twee (randomisatie en behandeling) Uitsluitingscriteria:

• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studiebehandeling, binnen 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en IL-2) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-α [TNF-α]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of anticipatie van behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
• Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en IL-2) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.