Behandeling van ectopische verkalking bij de ziekte of het syndroom van Fahr (CALCIFADE)
Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie om de effecten van etidronaat op ectopische calcificatie bij de ziekte of het syndroom van FAhr te bestuderen
De ziekte of het syndroom van Fahr zijn neurodegeneratieve ziekten waarbij patiënten zich presenteren met bilaterale vaatverkalkingen in de basale ganglia. De klinische penetratie van de ziekte of het syndroom van Fahr is onvolledig en heterogeen en bestaat uit neuropsychiatrische symptomen, cognitieve achteruitgang, bewegingsstoornissen en diverse andere symptomen (migraine, spraakstoornissen, pijn, epileptische aanvallen). De klachten beginnen tussen de 30 en 50 jaar en zijn (langzaam) progressief. Symptomatische patiënten hebben een verhoogd risico op afhankelijkheid bij activiteiten van het dagelijks leven en verminderde kwaliteit van leven.
Momenteel zijn ziektemodificerende therapieën niet beschikbaar voor patiënten met de ziekte of het syndroom van Fahr. In een kleine reeks gevallen werd echter aangetoond dat alendronaat effectief was bij de klinische behandeling van verschillende patiënten met de ziekte of het syndroom van Fahr. Nu is de tijd gekomen om de effectiviteit van behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met de ziekte of het syndroom van Fahr te onderzoeken in een gerandomiseerde gecontroleerde studie.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De ziekte van Fahr, wetenschappelijk bekend als primaire familiale hersenverkalking (PFBC), is een neurodegeneratieve ziekte waarbij alle patiënten bilaterale vaatgeassocieerde verkalkingen in de basale ganglia vertonen bij afwezigheid van andere secundaire oorzaken van hersenverkalking. Wanneer een secundaire oorzaak wordt geïdentificeerd, wordt vaak de term Fahr-syndroom gebruikt. Dominant overgeërfde PFBC wordt geassocieerd met mutaties in vier genen; opgeloste dragerfamilie 20 lid 2 (SLC20A2), xenotrope en polytrope retrovirusreceptor 1 (XPR1), van bloedplaatjes afgeleide groeifactor b (PDGFB) en van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor b (PDGFRB). Recessief overgeërfde PFBC wordt geassocieerd met mutaties in twee genen; myogenese-regulerende glycosidase (MYORG) en junctionele adhesiemolecule 2 (JAM2). Mutaties in de bekende genen zijn verantwoordelijk voor de helft van de patiënten, wat duidt op genetische heterogeniteit, met nieuwe genen die nog moeten worden ontdekt. De geschatte minimale prevalentie in studies met PFBC gediagnosticeerd met genetische en beeldvormingsstudies is 2,1 tot 6,6 per 1.000, wat suggereert dat PFBC eigenlijk geen zeldzame aandoening is en ondergediagnosticeerd is. De klinische penetratie van de ziekte of het syndroom van Fahr is onvolledig en heterogeen en bestaat uit neuropsychiatrische symptomen (depressie, angst, psychose), cognitieve achteruitgang, bewegingsstoornissen (ataxie, dystonie, parkinsonisme) en diverse andere symptomen (migraine, spraakstoornissen, pijn, toevallen). . De klachten beginnen tussen de 30 en 50 jaar en zijn (langzaam) progressief. Symptomatische patiënten hebben een verhoogd risico op afhankelijkheid bij activiteiten van het dagelijks leven en verminderde kwaliteit van leven.
Histologie toont calcificaties van kleine bloedvaten en capillaire vaten, vasculaire insufficiëntie en schade aan de bloed-hersenbarrière. Neurale pathologie is beschreven en er zijn aanwijzingen dat calcificaties de neurale circuits kunnen verstoren. Het is niet bekend hoe mutaties in verschillende genen tot een gemeenschappelijke pathologie leiden. Toch behoort PFBC tot een groep genetische ziekten die door verschillende soorten defecte fosformetabolisme leidt tot een tekort aan anorganisch pyrofosfaat (PPi). PPi is de sterkste remmer van ectopische verkalking in het lichaam. PPi kan worden vervangen door etidronaat, een stabiele moleculaire homoloog van PPi en een bekend bisfosfonaat dat op grote schaal wordt gebruikt. Momenteel worden de zeldzame genetische ziekten Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), Generalized Arterial Calcification of Infancy (GACI) en Arterial Calcification due to Cluster of Designation 73 (CD73)-deficiëntie (ACDC) met succes behandeld met dit medicijn. In PFBC werd aangetoond dat door mutaties in het SLC20A2-gen de Pi Transporter 2 (PiT2) is aangetast. De PiT2-transporter speelt een belangrijke rol bij het handhaven van Pi-homeostase, wat essentieel is voor de synthese van adenosinetrifosfaat. Een andere mutatie, XPR1, is verantwoordelijk voor fosfaatefflux en mutaties hier leiden tot calciumafzetting in endotheelcellen. Onlangs is aangetoond dat mutaties in de PDGFB- en PDGFRB-genen ervoor zorgen dat osteoblastachtige cellen mediëren in het calcificatieproces, zoals ook werd aangetoond bij PXE-, GACI- en ACDC-patiënten.
Momenteel zijn ziektemodificerende therapieën niet beschikbaar voor patiënten met de ziekte of het syndroom van Fahr. In een kleine reeks gevallen werd echter aangetoond dat alendronaat effectief was bij de klinische behandeling van verschillende patiënten met de ziekte of het syndroom van Fahr. Nu is de tijd gekomen om de effectiviteit van behandeling met bisfosfonaten bij patiënten met de ziekte of het syndroom van Fahr te onderzoeken in een gerandomiseerde gecontroleerde studie.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Birgitta MG Snijders, MD
- Telefoonnummer: 0031 88 75 583 78
- E-mail: b.m.g.snijders@umcutrecht.nl
Studie Locaties
-
-
-
Utrecht, Nederland, 3584 CX
- Werving
- University Medical Center Utrecht
-
Contact:
- Birgitta MG Snijders, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd van 18 jaar of ouder
Klinische diagnose van de ziekte of het syndroom van Fahr. Er bestaan nog geen internationaal aanvaarde diagnostische criteria voor de ziekte of het syndroom van Fahr. Het wordt meestal gediagnosticeerd op basis van de klinische presentatie. Voor dit onderzoek worden de volgende criteria gehanteerd:
- Klinische symptomen die overeenkomen met een klinische diagnose van de ziekte of het syndroom van Fahr.
Bilaterale verkalkingen van de basale ganglia zoals te zien op de computertomografie (CT)-scan van het hoofd. Om calcificaties van basale ganglia als gevolg van veroudering uit te sluiten, zal een op CT gebaseerde calcificatiescore worden gebruikt, zoals voorgesteld door Nicolas et al. Verkalking wordt beoordeeld van 0 (geen verkalking) tot 5 (ernstig en confluent) op specifieke plaatsen in de hersenen; lenticulair, caudaat, thalamuskernen, subcorticale witte stof, cortex, cerebellaire hemisferen, vermis, middenhersenen, pons en medulla. De totale verkalkingsscore (variërend van 0 tot 80) wordt verkregen door alle locatiespecifieke punten op te tellen, waarbij een score hoger dan de leeftijdsspecifieke drempel wijst op de ziekte of het syndroom van Fahr.46
Bovendien zijn de volgende criteria ondersteunend voor de klinische diagnose van PFBC:
- Vaak komt de familiegeschiedenis overeen met autosomaal dominante overerving. Een positieve familiegeschiedenis met ten minste één familielid in de eerste of tweede graad met symptomen van PFBC ondersteunt de klinische diagnose van PFBC.
- De aanwezigheid van een (waarschijnlijke) pathogene mutatie in een van de PFBC-gerelateerde genen is ondersteunend voor de klinische diagnose van PFBC. Mutaties in tot nu toe 4 bekende genen zijn geassocieerd met een autosomaal dominant overervingspatroon: solute carrier family 20 member 2 (SLC20A2) (OMIM#213600), xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1 (XPR1) (OMIM#616413), plaatjes- afgeleide groeifactor b (PDGFB) (OMIM#615483) en van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor b (PDGFRB) (OMIM#615007). Autosomaal recessief overgeërfde PFBC is geassocieerd met mutaties in twee genen: myogenese-regulerende glycosidase (MYORG) (OMIM#618317) en junctionele adhesiemolecule 2 (JAM2) (OMIM#618824).
Uitsluitingscriteria:
- Kan of wil geen geïnformeerde toestemming ondertekenen.
- Ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring/geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van < 30 ml/min/1,73 m2 berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking).
- Contra-indicatie voor het ontvangen van orale medicatie.
- Bekende afwijking van de slokdarm die de doorgang van het medicijn zou verstoren.
- Bekende gevoeligheid voor etidronaat.
- Zwangerschap, vrouwen met een actieve zwangerschapswens < 1 jaar, of vrouwen die borstvoeding geven op het moment van opname.
- Elke andere medische of sociale aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de proefpersoon tijdens het onderzoek in gevaar kan brengen of de interpretatie van de onderzoeksgegevens nadelig kan beïnvloeden.
- Gebruik van bisfosfonaat gedurende de laatste 5 jaar.
- Hypocalciëmie (calcium
25-hydroxy (25-OH) vitamine D-tekort
- Na correctie van de hypocalciëmie of vitamine D-tekort is een deelnemer weer geschikt voor deelname aan de CALCIFADE trial, mits de deelnemer voldoet aan de inclusiecriteria.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Etidronaat
Etidronaat 20 mg/kg gedurende twee weken wel en tien weken niet gedurende 12 maanden
|
De dosering van etidronaat is 20 mg/kg gedurende twee weken en tien weken vrij.
Etidronaat wordt gegeven in capsules van 200 mg.
Etidronaat-capsules worden oraal toegediend.
Tijdens de studie krijgen de deelnemers tijdens de follow-up van twaalf maanden in vier perioden van twee weken etidronaat.
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Placebo voor twee weken op en tien weken af gedurende 12 maanden
|
Placebo wordt gegeven in capsules en wordt oraal toegediend.
Tijdens de studie krijgen de deelnemers tijdens de follow-up van twaalf maanden in vier periodes van twee weken een placebo.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algemeen cognitief functioneren
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Montreal Cognitive Assessment (MoCA; bereik 0-30, hogere scores betekenen beter resultaat)
|
12 maanden
|
|
Geheugen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Samengestelde z-score van Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT) Verhalen onmiddellijke en uitgestelde herinnering, Rey complexe cijfertest onmiddellijke en uitgestelde herinnering
|
12 maanden
|
|
Aandacht en snelheid van informatieverwerking
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Samengestelde z-score van Wechsler Adult Intelligence Scale derde editie (WAIS-III) Digit Span Forward, Trail Making Test A (TMT-A), Stroop I en II
|
12 maanden
|
|
Uitvoerend functioneren
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Samengestelde z-score van Wechsler Adult Intelligence Scale derde editie (WAIS-III) Digit Span Backward, Trail Making Test B (TMT-B), Stroop III, semantische en lettervloeiendheid
|
12 maanden
|
|
Sociale cognitie
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Gezichtsuitdrukkingen van emotie - Stimuli en tests (FEEST; gescoord op basis van normatieve gegevens)
|
12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Mobiliteit
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Verkorte versie van de Balance Evaluation Systems Test (Mini-BESTest), een samengestelde test van gang en evenwicht (bereik 0-28, hogere scores betekenen een beter resultaat)
|
12 maanden
|
|
Mobiliteit
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Unified Parkinson's Disease Rating Scale, deel III (UPDRS; bereik 0-56, hogere scores betekenen slechter resultaat)
|
12 maanden
|
|
Neuropsychiatrische symptomen
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Neuropsychiatrische inventaris (NPI; bereik 0-144, hogere scores betekenen slechter resultaat)
|
12 maanden
|
|
Activiteiten van het dagelijks leven
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Katz-15 schaal (bereik 0-15, hogere scores betekenen slechter resultaat)
|
12 maanden
|
|
Vragenlijst over kwaliteit van leven
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Korte gezondheidsenquête met 36 items (SF-36; bereik 0-100, hogere scores betekenen een beter resultaat)
|
12 maanden
|
|
Hersenverkalking volume
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Volume van verkalking gekwantificeerd in computertomografiescan (milliliter)
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Huiberdina L Koek, MD, PhD, UMC Utrecht
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NL 83131.041.22
- 2022-003299-17 (EudraCT-nummer)
- DR-2021-00387 (Ander subsidie-/financieringsnummer: Hersenstichting)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .