| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Stage I-III triple-negative breast cancer with residual invasive disease after neoadjuvant therapy. | | Cáncer de mama triple negativo de estadio I-III con enfermedad residual invasiva en la mama después de tratamiento neoadyuvante | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Breast cancer | | Cáncer de mama | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10075566 | | E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer | | E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | To demonstrate superiority of Dato-DXd in combination with durvalumab relative to ICT by assessment of iDFS in participants with stage I to III TNBC with residual invasive disease at surgical resection following neoadjuvant therapy. | | Demostrar la superioridad de Dato-DXd en combinación con durvalumab en relación con el tratamiento de elección del investigador mediante la evaluación de SLEI en participantes con CMTN en estadio I a III con enfermedad residual invasiva en la resección quirúrgica después del tratamiento neoadyuvante. | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | 1. To demonstrate superiority of Dato-DXd + durvalumab relative to ICT by
a) DDFS, b) OS.
2. To demonstrate superiority of Dato-DXd relative to ICT by iDFS.
3. To assess efficacy of Dato-DXd relative to ICT by
a)DDFS, b) OS.
4. To assess efficacy of Dato-DXd relative to ICT by
a) iDFS, b) DDFS, c) OS.
5.To assess efficacy of Dato-DXd + durvalumab relative Dato-DXd by
a) iDFS, b) DDFS.
6.To assess by TTD of participant-reported a) physical function, b) QHS/QoL with Dato-DXd +/- durvalumab vs ICT.
7.To assess patient-reported fatigue Dato-DXd +/- durvalumab vs ICT.
8.To assess the a) pharmacokinetics and b) immunogenicity of Dato-Dxd.
9.To assess safety and tolerability of Dato-DXd +/- durvalumab vs ICT. | 1.Demostrar la superioridad de Dato-DXd + durvalumab en relación con el tratamiento de elección mediante:
a)SLED, b)SG
2. Demostrar la superioridad de Dato-DXd en relación con el tratamiento de elección mediante SLEI.
3.Demostrar la eficacia de Dato-DXd en relación con el tratamiento de elección mediante:
a)SLED C)SG
4.Demostrar la eficacia de Dato-DXd en relación con el tratamiento de elección mediante:
a)SLEI b)SLED c)SG
5.Demostrar la eficacia de Dato-DXd + durvalumab en relación con Dato-DXd mediante:
a)SLEI, b)SLED
6.Evaluar mediante THE reportada por el paciente a)función física b)EGS/CdV con Dato-DXd+/-Durvalumab vs tratamiento de elección del investigador.
7.Evaluar el cansancio comunicado por el participante Dato-DXd +/- durvalumab vs tratamiento de elección del investigador.
8.Evaluar la a)farmacocinetica y b)inmunogenicidad de Dato-DXd.
9.Evaluar la seguridad y tolerabilidad de
Dato-DXd+/-Durvalumab vs tratamiento de elección del investigador. | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1. Participant must be ≥ 18 years at the time of screening; Male or female;
2. Histologically confirmed invasive TNBC.
3. Residual invasive disease in the breast and/or axillary lymph node (s) at surgical resection following neoadjuvant therapy.
4. Completed at least 6 cycles of neoadjuvant therapy containing an anthracycline and/or taxane with or without carboplatin, with or without pembrolizumab.
5. No evidence of locoregional or distance relapse
6. Surgical removal of all clinically evident disease in the breast and lymph nodes
7. FFPE tumor sample from residual invasive disease at surgery
8. No adjuvant systemic therapy. Radiotherapy (if indicated) delivered before start of study treatment
9. No more than 6 weeks between completion of post-operative radiation therapy and randomization. If no post-operative radiation therapy, no more than 16 weeks between the date of breast surgery and randomization
10. Eligible for one of the therapy options listed as ICT
11. No known germline BRCA1 or BRCA 2 mutation
12. Adequate organ and bone marrow function; LVEF ≥ 50% by echocardiogram or MUGA; ECOG 0 or 1 | 1.El participante debe tener ≥18 años en el momento de la selección; Hombre o mujer.
2.CMTN invasivo confirmado histológicamente.
3.Enfermedad residual invasiva en la mama y/o en el/los ganglio(s) axilar(es) en la resección quirúrgica después del tratamiento neoadyuvante.
4.Completado al menos 6 ciclos de tratamiento neoadyuvante que contenga una antraciclina y/o un taxano con o sin carboplatino, con o sin pembrolizumab.
5.Sin evidencia de recidiva locorregional o a distancia.
6.Extirpación quirúrgica de todo el cáncer clínicamente evidente en la mama y los ganglios linfáticos.
7.Muestra de tumor FFIP de la enfermedad residual invasiva en la intervención quirúrgica.
8.Sin tratamiento sistémico adyuvante. Radioterapia (si está indicada) administrada antes del comienzo del tratamiento del ensayo.
9.Intervalo de no más de 6 semanas entre la finalización de la radioterapia y la fecha de aleatorización. Si no se administra radioterapia posoperatoria, un intervalo de no más de 16 semanas entre la fecha de la intervención quirúrgica de mama y la fecha de aleatorización.
10.Apto para una de las opciones de tratamiento enumeradas como elección del investigador
11.Sin mutación conocida en BRCA1 o BRCA2 en la estirpe germinal.
12.Reserva adecuada de médula ósea y función orgánica; FEVI ≥50 % por ecocardiograma o MUGA; ECOG 0 o 1. | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | 1. Stage IV (metastatic) TNBC
2. History of prior invasive breast cancer or evidence of recurrent disease following preoperative therapy and surgery
3. Prior anticancer therapy with topoisomerase I ADC, TROP2-targeted therapy (e.g., Trodelvy), participated in clinical studies with T-DXd
4. Prior exposure to a PD-1/PD-L1 inhibitor other than pembrolizumab
5. Severe or uncontrolled medical conditions including systemic diseases, history of allogeneic organ transplant and active bleeding diseases, ongoing or active infection, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea; infections; active or uncontrolled HBC or HCV; HIV; active TB
6. Persistent toxicities caused by previous anticancer therapy, excluding alopecia, not yet improved to Grade ≤1
7. History of ILD or severe pulmonary function compromise
8. Clinically significant corneal disease
9. Any known active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders
10. Any known active liver disease
11. Uncontrolled or significant cardiac disease
12. Grade ≥2 peripheral neuropathy of any etiology
13. History of severe hypersensitivity to either drug substances or inactive ingredients of Dato-DXd or history of hypersensitivity to PD-1/PD-L1 inhibitors or capecitabine | 1.CMTN en estadio IV(metastásico).
2.Antecedentes de cáncer de mama invasor previo o evidencia de recidiva del cáncer después del tratamiento preoperatorio y la intervención quirúrgica.
3.Tratamiento previo con ACF de topoisomerasa I, terapia dirigida a TROP2 (p.e. Trodelvy), haber participado en ensayos clínicos con T-Dxd.
4.Exposición previa a un inhibidor de PD-1/PD-L1 que no sea pembrolizumab.
5.Enfermedades sistémicas graves o no controladas, historia de trasplante alogénico de órganos y enfermedades hemorrágicas activas, infección activa o en curso, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea; infecciones; infección por VHB o VHC activa o no controlada; VIH; TB activa
6.Toxicidades persistentes provocadas por un tratamiento contra el cáncer anterior, excluyendo la alopecia, que aún no han mejorado a grado ≤ 1
7. Historia de ILD o compromiso grave de la función pulmonar
8.Enfermedad corneal clínicamente significativa
9.Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previos documentados
10.Cualquier enfermedad hepática activa conocida
11.Enfermedad cardíaca no controlada o significativa
12.Neuropatía periférica de grado ≥2 con cualquier origen.
13.Historia de hipersensibilidad grave conocida a las sustancias activas o ingredientes inactivos a Dato-DXd o historia de hipersensibilidad a inhibidores PD1/PD-L1 o capecitabina. | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | Invasive disease-free survival (iDFS) is defined as time from randomization until date of first occurrence of one of the following events: ipsilateral invasive breast tumor (local) recurrence, regional invasive breast cancer recurrence (axilla, regional lymph nodes, chest wall, and skin of ipsilateral breast), or distant recurrence (metastatic breast cancer that has either been biopsy-confirmed or clinically diagnosed as recurrent invasive breast cancer); contralateral invasive breast cancer; second primary non-breast invasive cancer (other than squamous or basal cell skin cancer); or death from any cause.
iDFS will be determined based on disease recurrence per investigator assessment based on all available clinical assessments. The analysis will include all randomized participants, as randomized, regardless of whether the participant withdraws from randomized therapy or receives another anticancer therapy.
The measure of interest will be the HR of iDFS for Dato-DXd + durvalumab vs ICT. | La supervivencia de libre de enfermedad invasiva (SLEI) se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera aparición de uno de los siguientes acontecimientos: recidiva (local) del tumor de mama invasor ipsilateral, recidiva del cáncer de mama invasor regional (axila, ganglios linfáticos regionales, pared torácica y piel de mama ipsilateral), o recidiva a distancia (cáncer de mama metastásico que se ha confirmado mediante biopsia o se ha diagnosticado clínicamente como cáncer de mama invasor recidivante); cáncer de mama invasor contralateral; segundo cáncer primario no invasor de mama (que no sea carcinoma de piel de células escamosas o basales); o muerte por cualquier causa.
La SLEI se determinará en función de la recidiva del cáncer según la evaluación del investigador en función de todas las evaluaciones clínicas disponibles.
El análisis incluirá a todos los participantes asignados aleatoriamente, como asignados aleatoriamente, con independencia de si el participante se retira del tratamiento al que ha sido aleatorizado o recibe otro tratamiento contra el cáncer.
La medida de interés es el CRI de la SLEI. para Dato-DXd+Durvalumab VS tratamiento de elección del investigador. | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | | For iDFS: from randomization until recurrence as assessed by investigator or death due to any cause (anticipated to be between 37 and 57 months) | | Para SLEI: tiempo desde la aleatorización hasta la recurrencia evaluado por el investigador o muerte por cualquier causa (se anticipa que será entre 37 y 57 meses). | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | 1. Distant disease free survival (DDFS): defined as time from randomization to date of first distant recurrence, occurrence of second primary non-breast invasive cancer, or death from any cause. DDFS is determined based on disease recurrence per investigators assessment based on all available clinical assessments. The analysis will include all randomized participants, as randomized regardless of whether the participant withdraws from randomized therapy or received another anticancer therapy. The measure of interest will be the HR of DDFS for Dato-DXd + durvalumab vs. ICT.
2. DDFS for Dato-DXd vs ICT
3. DDFS for Dato-DXd + durvalumab vs Dato-DXd
4. Overall Survival (OS): defined as time from randomization until date of death due to any cause. The analysis will include all randomised participants, as randomised regardless of whether the participant withdraws from randomised therapy or received another anticancer therapy. Measure of interest will be the HR of OS for Dato-DXd + durvalumab vs ICT
5. OS for Dato-DXd vs ICT
6. iDFS for Dato-DXd vs ICT
7. iDFS for Dato-DXd + durvalumab vs ICT
8. Clinical Outcome Assessments (PRO endpoints): Time to Deterioration (TTD): in physical function as measured by the PROMIS Physical Function Short Form 8c and GHS/QoL as measured by the GHS/QoL scale from the EORTC IL172. The measure of interest is the HR of TTD in physical function and GHS/QoL.
9. Fatigue as measured by PROMIS Fatigue Short Form 7a
10. Pharmacokinetics of Dato-DXd
11. Immunogenicity of Dato-DXd
12. Safety and tolerability | 1. Supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED): definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva a distancia, la aparición de un segundo cáncer primario no invasor de mama o la muerte por cualquier causa.
La SLED se determinará en función de la recidiva del cáncer según la evaluación del investigador en función de todas las evaluaciones clínicas disponibles.
El análisis incluirá a todos los participantes asignados aleatoriamente, como asignados aleatoriamente, con independencia de si el participante se retira del tratamiento al que ha sido aleatorizado o recibe otro tratamiento contra el cáncer.
La medida de interés es el CRI de la SLED para Dato-DXd+ durvalumab vs tratamiento de elección del investigador.
2. SLED para Dato-DXd vs tratamiento de elección del investigador.
3 SLED para Dato-DXd + durvalumab vs Dato-DXd
4. supervivencia Global (SG): La SG se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
El análisis incluirá a todos los participantes asignados aleatoriamente, como asignados aleatoriamente, con independencia de si el participante se retira del tratamiento o recibe otro tratamiento contra el cáncer.
La medida de interés es el CRI de la SG para Dato-DXd+ durvalumab vs tratamiento de elección del investigador.
5. SG para Dato-DXd vs tratamiento de elección del investigador.
6.SLEI para Dato-DXd vs tratamiento de elección del investigador.
7.SLEI para Dato-DXd + durvalumab vs tratamiento de elección del investigador.
8. Evaluación de resultados clínicos (variables de resultados comunicados por el paciente): tiempo hasta el empeoramiento (THE): en función física según lo medido por PROMIS Physical Function Short Form 8c y en EGS/CdV medido por la escala de EGS/CdV de EORTC IL172. La medida de interés es el CRI del THE en función física y EGS/CdV.
9. Cansancio medido por el Formulario corto de fatiga 7a de PROMIS.
10. Farmacocinética de Dato-DXd.
11. Inmunogenicidad de Dato-DXd.
12. Seguridad y tolerabilidad. | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | 1. Randomization to event, anticipated to be between 37 and 57 months.
2. Randomization to event, anticipated to be between 37 and 57 months.
3. Randomization to event, anticipated to be between 37 and 57 months.
4. Randomization to date of death, due to any cause, up to 87 months.
5. Randomization to date of death, due to any cause, up to 87 months.
6. Randomization to event, anticipated to be between 37 and 57 months.
7. Randomization to event, anticipated to be between 37 and 57 months.
8. Randomization to 36 months after randomization.
9. Randomization to 24 months after randomization.
10. Day 1 of cycles 1,2,4,6,8.
11. Day 1 of cycles 1,2,4,6,8; EoT and 30 days after EoT.
12. Randomization to final safety follow up visit 90 days after EoT. | De aleatorización al evento, se anticipa:
1.que sea entre 37 y 57 meses.
2.que sea entre 37 y 57 meses.
3.que sea entre 37 y 57 meses.
De aleatorización a la fecha de muerte, por cualquier causa:
4.hasta 87 meses.
5.hasta 87 meses.
De aleatorización al evento, se anticipa que sea:
6.entre 37 y 57 meses.
7.entre 37 y 57 meses.
De aleatorización hasta:
8.36 meses después de la aleatorización.
9.24 meses después de la aleatorización.
Día 1 de los ciclos:
10. 1,2,4,6,8.
11. 1,2,4,6,8; Fin del ensayo (EoT) y 30 días después del EoT.
12.De aleatorización a la visita final de seguridad, visita de seguimiento 90 días después del EoT. | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description | | Immunogenicity, PROs | | Inmunogenicidad, PROs (resultados informados por el paciente) | |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 64 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Brazil | | Canada | | China | | Japan | | Korea, Republic of | | Taiwan | | United States | | France | | Poland | | Spain | | Germany | | Italy | | Turkey | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | A participant is considered to have completed the study if they have completed all phases of the study, including the last visit and undergone determination of OS.
The study may be stopped if, in the judgment of AstraZeneca, study participants are placed at undue risk because of clinically significant findings.
The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study. | Se considera que un paciente ha completado el estudio si han completado todas las fases del estudio, incluyendo la última visita y la determinación de SG.
Se puede parar el estudio si, a juicio del investigador, los pacientes del estudio se encuentran en riesgo no debido a los hallazgos clínicamente significativos.
El fin del estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente en el estudio. | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
