Observasjonsstudie for å evaluere mobilisering av hematopoetiske stamceller hos pasienter med nylig diagnostisert multippelt myelom

Høydoseterapi (HDT) og autolog hematopoietisk celletransplantasjon (autoHCT) regnes som standardbehandling for yngre, transplantasjonskvalifiserte multippelt myelom (MM)-pasienter. Mobilisering av perifere blodprogenitorceller (PBPC) for HDT og autoHCT kan oppnås ved å bruke cytokiner, oftest granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), enten alene eller i kombinasjon med kjemoterapi eller plerixafor.

Begrensninger av mobilisering av kun cytokin ved myelom:

Det er liten konsensus om den optimale metoden for PBPC-mobilisering hos pasienter med MM, selv om det er en økende anerkjennelse av suboptimale mobiliseringsresultater for visse undergrupper av myelompasienter mobilisert med G-CSF alene. Innenfor denne sammenhengen er den negative effekten av tidligere lenalidomidbehandling på PBPC-mobilisering godt dokumentert; med opptil 40 % av MM-pasienter behandlet med lenalidomid-baserte induksjonskjemoterapier som ikke samler ≥2 x 106 CD34+-celler/kg når de mobiliseres med G-CSF alene.

Kjemomobilisering ved myelom:

I motsetning til dette har mobilisering med kjemoterapi (for det meste cyklofosfamid) i tillegg til G-CSF vist seg å forbedre PBPC-innsamlingsutbyttet og redusere antallet mobiliseringssvikt sammenlignet med G-CSF alene. Begrensede retrospektive data tyder på at cyklofosfamid kan overvinne effekten av tidligere lenalidomideksponering på PBPC-mobilisering hos MM-pasienter. Cyklofosfamiddoser brukt for mobilisering av PBPC hos MM-pasienter har i de fleste rapporter variert fra 1 gm/m2 opp til 7 gm/m2. Flere studier har vurdert den relative innvirkningen av cyklofosfamiddoseintensitet på PBPC-mobilisering hos myelompasienter behandlet med konvensjonelle kjemoterapiregimer. Generelt ble PBPC-mobilisering med høydose cyklofosfamid (HD-CY) (7 gm/m2) pluss G-CSF funnet å være betydelig mer giftig sammenlignet med middels dose cyklofosfamid (ID-CY) (3-4 gm/ m2) og G-CSF, uten noen overbevisende bevis på overlegen effekt. Studier som sammenlignet mobilisering med ID-CY pluss G-CSF med lavdose cyklofosfamid (LD-CY) (1-2 gm/m2) pluss G-CSF, rapporterte høyere total CD34+ celleutbytte med ID-CY, men på bekostning av høyere toksisitet. Imidlertid er det ikke rapportert noen signifikant forskjell i mobiliseringsfeilrater mellom ID- og LD-CY-mobilisering. Men disse dataene er kanskje ikke gjeldende for MM som ble behandlet i en tid med nye midler. Hamadani et al. sammenlignet effekten og toksisiteten til PBPC-mobilisering med G-CSF og enten ID-CY eller LD-CY, hos MM-pasienter som bare fikk nye induksjonsregimer, og rapporterte en mer robust PBPC-mobilisering og reduserte frekvensen av mobiliseringssvikt betydelig med ID-CY hos MM-pasienter som får moderne induksjoner. I sammenheng med stamcellemobilisering hos MM-pasienter behandlet med nye induksjoner, ser det ut til at ID-CY og G-CSF kan ha et gunstig risiko/nytte-forhold og kan betraktes som et regime med optimal doseintensitet for å vurdere effektivitet av nye mobiliseringsregimer mot cyklofosfamidbaserte mobiliseringsstrategier. Men disse enkeltsenterobservasjonene fortjener bekreftelse i store multisenterdatasett.

Plerixafor-basert mobilisering ved myelom:

Plerixafor er et lite molekyl som hemmer kjemokin stromalcelle-derivert faktor 1-alfa fra binding til CXC kjemokinreseptor 4, noe som resulterer i økt hematopoietisk stam- og stamcelle-migrering inn i perifer blodsirkulasjon. Bruk av Plerixafor i kombinasjon med G-CSF har resultert i betydelige forbedringer i mobiliseringsresultatene til MM-pasienter. Til tross for de lovende resultatene av plerixafor og G-CSF for PBPC-mobilisering, forblir bruken av cellegiftbaserte mobiliseringsregimer standardpraksis i mange transplantasjonssentre, delvis drevet på grunn av kostnadene forbundet med plerixaforbaserte strategier.

Kjemomobilisering vs. Plerixafor-basert mobilisering ved myelom:

Ingen randomiserte studier som sammenligner kjemomobilisering vs plerixafor pluss G-CSF hos pasienter med myelom er publisert. Mens noen få retrospektive studier har rapportert om den relative effekten av cyklofosfamid-basert mobilisering mot plerixafor og G-CSF, inkluderte de pasienter som fikk enten LD-CY eller doser over 4mg/m2, inneholdt pasienter med non-Hodgkin lymfom (NHL), og inkluderte sannsynligvis MM-pasienter som fikk konvensjonelle induksjonsregimer. Awan et al. sammenlignet retrospektivt den effekten, toksisiteten og kostnadene ved PBPC-mobilisering med G-CSF og enten ID-CY eller plerixafor, hos MM-pasienter som bare fikk nye induksjonsregimer. Sammenlignet med plerixafor var ID-CY-bruk assosiert med høyere median peak CD34+-celletall i perifert blod (68/µL vs. 160/µL, p<0,001), og CD34+-celleutbytte på dag 1 av samlingen (6,9 x 106/kg vs. 11,7 x 106/kg, p=<0,001). Ingen pasienter i noen av gruppene hadde mobiliseringssvikt. Total CD34+-celleutbytte var signifikant høyere hos ID-CY-pasientene (median samling 16,6 x 106 celler/kg vs. 11,6 x 106 celler/kg; p-verdi <0,001). Mobilisering med ID-CY var assosiert med signifikant hyppigere episoder med febril nøytropeni (16,3 % vs. 0 %; p=0,02), høyere bruk av intravenøse antibiotika (16,3 % vs. 3 %; p=0,03), transfusjonsstøtte og behov for sykehusinnleggelser (p=0,02). Den gjennomsnittlige totale mobiliseringskostnaden i plerixafor-gruppen var betydelig høyere sammenlignet med ID-CY-gruppen ($28.980 vs. $22.504,8; p-verdi=0,001). Denne studien viste lavere mobiliseringskostnader, men større toksisitet med kjemoterapibasert mobilisering i MM. Analysens begrensninger inkluderer liten prøvestørrelse og retrospektiv karakter. Merk at LD-CY i en annen studie ble vist å være dårligere enn plerixafor når det gjelder PBPC-mobiliseringseffektivitet og innsamlingssvikt.

Etter behov eller Just-in-time Plerixafor:

Som nevnt tidligere, gir plerixafor kombinert med G-CSF overlegne mobiliseringsresultater i MM og NHL sammenlignet med G-CSF alene. Det har også vist seg å være et effektivt bergingsalternativ for pasienter som ikke klarer å samle tilstrekkelige CD34+-celler med G-CSF alene eller kjemomobilisering [24-26]. Imidlertid har de høye kostnadene ved plerixafor begrenset den rutinemessige bruken i HPC-mobilisering. Risikotilpassede algoritmer er utviklet i flere institusjoner for å redde pasienter med høy risiko for mobiliseringssvikt og begrense plerixafor bruk for å redusere mobiliseringskostnadene. Veltri et al. rapporterte nylig en enkelt institusjon sammenlignende analyse av pasienter med MM og lymfom som gjennomgikk G-CSF-mobilisering, med plerixafor brukt enten rutinemessig eller etter behov hos pasienter med risiko for mobiliseringssvikt. Denne analysen viste ingen hendelser med mobiliseringssvikt ved å administrere plerixafor rutinemessig til alle pasienter kontra ved bruk av en JIT-tilnærming, men viste at JIT-metoden var assosiert med betydelig lavere innsamlingskostnader.

Selv om det er klart at PBPC-mobilisering har vært gjenstand for flere rapporter, inkludert en fersk registeranalyse, er disse rapportene begrenset av deres retrospektive natur, små utvalgsstørrelser, heterogenitet i pasientpopulasjonen og ofte manglende informasjon om ressursutnyttelse i helsevesenet. I den nåværende store, multisenter, observasjonsstudien har etterforskerne til hensikt å samle detaljert informasjon om pasient, sykdom, mobilisering og helsevesenets brukskarakteristika på en prospektiv måte. Dette potensielle mobiliseringsregisterdatasettet vil deretter bli brukt til å evaluere effektiviteten til ulike mobiliseringsregimer, deres kostnader, tilhørende helseressursutnyttelse og innvirkning på utfall etter transplantasjon.