Velokardiofacial (VCFS; 22q11.2; DiGeorge) syndromstudie

22q11.2 (DiGeorge MIM#188400, Velocardiofacial MIM#192430) syndrom er en hemizygot mikrodelesjon på 22q11.2 på typisk 3Mb, som omfatter omtrent 30 gener og mediert av avvikende homolog rekombinasjon og ulik flanke-rom-over-kryssende hendelser mellom repeterende lavkoosopy-rom (LCR-er). Forekomsten er 1:4000 levendefødte. Mens somatiske symptomer inkluderer medfødte kardiovaskulære og kraniofasiale abnormiteter, tilbakevendende infeksjoner og hypokalsemi1, er den mest utbredte gruppen av symptomer nevropsykiatriske og inkluderer kognitiv dysfunksjon med mild mental retardasjon, atferdsvansker og psykose. Syndromet er assosiert med en livstidsprevalens av schizofreni-lignende sykdommer (fenotypisk for det meste lik sporadisk schizofreni) på omtrent 25 ganger den for den generelle befolkningen, noe som gjør tilstedeværelsen av denne hemideleteringen til den sterkeste kjente risikofaktoren for utvikling av schizofreni bortsett fra tilstedeværelsen av en enegget tvilling med sykdommen. 22q11-regionen er implisert i risikoarkitekturen for schizofreni av flere koblingsstudier og inneholder en rekke foreslåtte følsomhetsgener inkludert gener for Catechol-O-methyltransferase (COMT), proline dehydrogenase (PRODH) og ZDHHC8. Det nevrale grunnlaget for disse uttalte nevrokognitive og psykiatriske abnormitetene er ukjent. Dette arbeidet foreslår å (a) studere en gruppe eksepsjonelt høyt fungerende, normal intelligens, psykosefrie individer med 21q11.2 syndrom ved å bruke en hierarkisk multimodal avbildningstilnærming for å definere den mellomliggende systemnivåfenotypen av sykdommen kombinert med delesjonskartleggingsteknikker og (b) for å studere de funksjonelle effektene av enkeltnukleotidpolymorfismer i gener i den hemideleterte regionen som har vært implisert i schizofreni, ved å utnytte av det unike faktum at den hemizygote delesjonen tillater umiddelbar konstruksjon av molekylære haplotyper og potensielle epistatiske alleliske effekter. Dette arbeidet forventes å (a) belyse patofysiologien til CNS-manifestasjonene til 22q11.2 syndrom og gi en hjerneintermediær fenotype som vil tillate studier på små og atypiske delesjonsindivider i et forsøk på å definere individuelle gener som er ansvarlige for nevrokognitivt underskudd og økt risiko for psykose, (b) lette identifiseringen av funksjonelle mekanismer som ligger til grunn for økt risiko for schizofreni for individet. mottakelighetsgener i delesjonen og for å samhandle risikoalleler innenfor det slettede lokuset og (c) forberede grunnen for en klinisk protokoll der resultatene fra (a) og (b) kan brukes på en prospektiv studie som evaluerer tidlig diagnostiske og intervensjonelle tilnærminger basert på genetisk risiko og intermediær fenotypekonstatering hos denne gruppen pasienter med høy risiko for utvikling av psykose.