Virkningen av behandling av Staphylococcus Aureus-infeksjon og kolonisering på den kliniske alvorlighetsgraden av atopisk dermatitt

Bakgrunn Atopisk dermatitt (AD) er en kronisk tilstand med pruritus og eksemøse lesjoner som rammer 15-20 % av barna. Det viser seg ofte tidlig i livet og er assosiert med andre atopiske sykdommer. Patogenese er multifaktoriell med genetiske, immunologiske og miljømessige komponenter. Generelt forårsaker redusert produksjon av ceramider av keratinocytter i både normal og påvirket hud forstyrrelser i hudbarrierefunksjonen, noe som resulterer i økt permeabilitet for miljøirritanter og allergener, og transepidermalt vanntap. Det er også en immunologisk forstyrrelse i kroppens respons på hudskade, manifestert ved en økt Th2-respons i de akutte lesjonene. I tillegg antyder endringen i forekomst av sykdom etter tid og klima at miljøfaktorer er viktige. Staphylococcus aureus (S. aureus) infeksjon er ikke bare en sekundær komplikasjon av AD, men også en skyldig i forverring av AD. Av barn med AD er 76-100 % kolonisert med S. aureus, sammenlignet med 2-25 % av friske kontroller. I tillegg er S. aureus den vanligste årsaken til infisert AD. Kvalitetene til atopisk hud kan forklare denne høye frekvensen av kolonisering og infeksjon. 1) Pasienter med AD har dårlig uttrykk for de naturlige antimikrobielle peptidene (βdefensin2 og cathelicidin) under betennelse, noe som sannsynligvis øker risikoen for kutane bakterielle og virusinfeksjoner. 2) Det forstyrrede lipidlaget i atopisk hud resulterer i lavt sfingosin, som normalt utøver en potent antimikrobiell effekt på S. aureus. 3) S. aureus inneholder adhesiner, som lett binder seg til laminin og fibronektin som eksponeres hos pasienter med AD og hudskade. Konsekvent har omfanget av S. aureus-kolonisering som korrelerer med alvorlighetsgraden av AD blitt vist. Dette kan forklares med 4) S. aureus superantigener (Enterotoksiner A & B, TSST-1) i forverring av AD - via rekruttering av T-celler & APCer og oppregulering av cytokiner uten organisme-eliminering. Th2-celleveien er fortrinnsvis aktivert, og frigjør cytokiner (IL-4, IL-5 og IL-13), som induserer ytterligere betennelse og glukokortikoid-ufølsomhet.

Førstegenerasjons cefalosporiner har vært bærebjelken i behandlingen for akutte impetiginiserte lesjoner, men fremveksten av samfunnservervet meticillinresistent S. aureus (CA-MRSA) har gitt en ny utfordring. I løpet av det siste tiåret har CA-MRSA-rater så høye som 74 % blitt funnet i noen regioner i USA. MRSA har blitt oppdaget like hyppig hos AD- og ikke-AD-pasienter. Selv om CA-MRSA har større antimikrobiell følsomhet enn sykehuservervet MRSA, er CA-MRSA ofte resistent mot typiske førstelinjemidler, inkludert cefalosporiner. Til tross for det motsatte beviset, forbedrer pasienter seg fortsatt klinisk når de foreskrives førstegenerasjons cefalosporiner. Denne observasjonen krever bekreftelse. De skadelige effektene av S. aureus ved aktivering av AD og observasjon av forbedring med behandling har ført til at forskere vurderer utryddelse (eller undertrykt vekst) av denne organismen som en viktig komponent i behandling av AD. De fremre nesene er hovedstedet for S. aureus-kolonisering. Mupirocinsalve representerer bærebjelken i terapien for å utrydde S. aureus nesebærer, med lave motstandsgrader mot CA-MRSA. Nylig har natriumhypokloritt (blekemiddel) blitt populært blant mange amerikanske pediatriske dermatologer. Blekemiddel har lenge vært brukt trygt og effektivt som et tannantiseptisk middel. Dette middelet har også vist seg i konsentrasjoner så lave som 0,005 % å være effektivt mot S. aureus i sår og sår. Vi har observert at bruk av natriumhypokloritt forbedrer det kliniske utseendet til AD, men ingen studier er gjort for å bekrefte dette. Flere studier har forsøkt å vise at utryddelse av S. aureus forbedrer alvorlighetsgraden av AD. De fleste studier som bruker topisk mupirocin på berørte hudlesjoner i opptil to uker har vist at når S. aureus-dekolonisering kan oppnås, viser pasienter klinisk bedring. Imidlertid blir huden rekolonisert med S. aureus i de påfølgende månedene, noe som resulterer i forverring av sykdommen og vanskeliggjør langtidsbehandling. Mange studier behandler ikke både nesebærer og hudkolonisering. Selv om intranasal mupirocinsalve kan være tilstrekkelig til å eliminere S. aureus hos friske verter, argumenterer denne organismens affinitet for de spesifikke egenskapene til atopisk hud for samtidig bruk av direkte topiske antiseptika, slik som fortynnet blekemiddel, i denne spesielle pasientpopulasjonen. I tillegg har de fleste studier neglisjert muligheten for at familiemedlemmer sannsynligvis også vil bli kolonisert, noe som bidrar til rekolonisering. Rekolonisering kan også påvirkes av unnlatelse av å fortsette å aggressivt behandle atopisk hud med passende topikal terapi under og etter utryddelse. Nylig ble en liten studie utført på voksne med AD, ved bruk av mupirocin, klorheksidinvask, cefaleksin og kaliumpermanganat viste signifikant klinisk forbedring hos forsøkspersoner. Til slutt er det av interesse å avgjøre om forverringen av atopisk dermatitt med CA-MRSA-infeksjon er større enn ved meticillinsensitiv S. aureus (MSSA)-infeksjon. Minst én virulensfaktor, Panton-Valentine leukocidin, er funnet i CA-MRSA som ikke finnes i MSSA. Å forstå relevansen av fremveksten av CA-MRSA for AD er sentralt for riktig behandling av sekundære infeksjoner hos pasienter med AD. Vellykket utryddelse av S. aureus-kolonisering fra pasienter med moderat til alvorlig AD kan redusere det fremtidige antallet sekundære infeksjoner og forbedre den generelle alvorlighetsgraden av deres sykdom.

Studiemål - #1: Vurder virkningen av CA-MRSA på sekundære S. aureus-infeksjoner hos barn med atopisk dermatitt. #2: For å studere om utryddelse av S. aureus med nasal mupirocinsalve og natriumhypoklorittbad i forbindelse med passende hudpleieregime med mykgjøringsmidler og aktuelle steroider eller kalsineurinhemmere kan resultere i langsiktig utryddelse av S. aureus og klinisk forbedring. #3: For å studere virkningen av CA-MRSA på den generelle alvorlighetsgraden av AD. Vi vil bestemme den prediktive verdien av CA-MRSA versus MSSA på den generelle alvorlighetsgraden av AD basert på EASI-poengsummen.

Studiepopulasjon Pasienter i alderen 6 måneder til 17 år med moderat til alvorlig AD ved etterforsker global vurdering (IGA) og kliniske tegn på bakteriell hudinfeksjon (gråting, skorpedannelse, pustulære lesjoner) er kvalifisert. Eksklusjonskriterier inkluderer nåværende eller nylig bruk (innen de siste åtte ukene) av aktuelle eller orale antibiotika og allergi mot cefalosporinene eller mupirocin. Opptil 40 rekrutterte pasienter vil bli registrert.

Studiedesign Denne studien vil være en randomisert etterforskerblind placebokontrollert studie. Før intervensjon vil kvalitative bakteriekulturer og sensitiviteter i nesen og de mest alvorlig infiserte lesjonene bli oppnådd fra alle forsøkspersoner. Alvorlighetsgraden av AD vil bli skåret av både IGA- og EASI-scoringssystemene. Pasientene vil fortsette daglig mykgjørende påføring og lokal antiinflammatorisk behandling som er bestemt av klinikeren. Alle forsøkspersoner vil motta cephalexin TID i to uker. Tjue forsøkspersoner og deres husstandsmedlemmer vil motta intranasal mupirocinsalve BID i fem dager. Forsøkspersonene vil få cephalexin 50 mg/kg/dag (maksimalt 2 gram/dag) delt TID i to uker. Disse forsøkspersonene vil fortsette den fem dager lange kuren med mupirocin én gang i måneden i tre måneder og motta natriumhypoklorittbad to ganger i uken i tre måneder. De andre tjue forsøkspersonene og deres husstandsmedlemmer vil motta placebo intranasal salve med samme tidsplan. Fire uker og 12 uker etter oppstart av behandlingen vil kvalitative bakteriekulturer og sensitiviteter i nesene og det mest alvorlig superinfiserte området bli oppnådd fra alle forsøkspersoner. En potensiell fallgruve er manglende evne til å utføre kvantitative bakteriekulturer, da laboratoriet vårt ikke kan gjøre disse og utsendelseskostnadene er uoverkommelige; det er mulig at antallet stafylokokkorganismer vil avta, men ikke kan oppdages.

Blindende Mupirocin, natriumhypokloritt og placebo vil bli lagret i identiske rør og flasker. Pasienter vil bli tilfeldig tildelt nummer 1-40 ved første deltagelse i studien. Basert på antallet vil de bli tildelt behandling A (behandling) eller B (placebo). Etterforskeren vil bli blindet.

Vurdering og bakteriologi Ved alle besøk, %BSA påvirket av AD som anslått fra 4 kroppsregioner (hode/hals, øvre lemmer, kropp og underekstremiteter), og legens vurdering av individuelle tegn som graderer de 6 tegnene på AD (erytem, ødem/indurasjon/papulasjon, ekskoriasjon, utsivning/gråting/skorpedannelse, avleiring og lichenifisering) vil bli bestemt. Resultatene vil bli brukt til å beregne EASI-skåren, en validert sammensatt poengsum som varierer fra 0 (klar) til 72 (validert svært alvorlig). Ytterligere vurderinger utført ved hvert besøk vil være IGA og pasientens vurdering av kløe ved hjelp av en visuell analog skala (VAS). Uønskede hendelser vil bli registrert ved hvert besøk. Vatpinner vil bli belagt på blodagar og dyrket i 48 timer ved 37oC. S. aureus vil bli identifisert ved å teste for koagulaseaktivitet. Antimikrobiell følsomhet vil bli vurdert ved bruk av agarskive-diffusjonsmetoden. Sensitivitet og resistens mot flere antimikrobielle midler vil bli bestemt.

Behandling og sikkerhet En halv kopp husholdningsblekemiddel (natriumhypokloritt 6 %) vil bli plassert i et fullt badekar med vann (40 gallons), og fortynne natriumhypokloritt til en konsentrasjon på 0,005 %. For de fleste barn vil ¼ kopp per halvt badekar bli lagt til. Pasienter vil suge i natriumhypoklorittbad to ganger i uken i 3 måneder. Mupirocinsalve eller placebo vil bli brukt på nesen for forsøkspersonene og familiene som beskrevet ovenfor. Cephalexin har vist seg å være trygt og effektivt for alle aldre. Potensielle bivirkninger inkluderer magesmerter, diaré, forbigående økning av leverenzymer og allergiske reaksjoner. Upassende bruk av cephalexin har ført til resistente bakteriologiske stammer. Mupirocinsalve har vist seg å være trygg og effektiv hos nyfødte og barn. Bivirkninger på mupirocin inkluderer brennende, stikkende, smerte eller kløe på påføringsstedet. Hos mindre enn 1 % av pasientene er det rapportert om kvalme, kontakteksem og ømhet/hevelse i huden. Mens langsiktige regimer kan være assosiert med utvikling av resistens, er korte behandlingsforløp med mupirocin assosiert med bemerkelsesverdig lite bakteriell resistens. Natriumhypokloritt i lave konsentrasjoner er et trygt og mye brukt middel. Potensielle bivirkninger inkluderer hud- og øyeirritasjon. Vår tidligere erfaring er at de fleste barn med AD tåler badevann med fortynnet natriumhypokloritt uten komplikasjoner.

Sluttpunkter Primært utfallsmål - endring i EASI-score fra baseline til ulike tidspunkt i løpet av studien. Sikkerhetsendepunkter vil inkludere forekomsten av alle bivirkninger rapportert av pasient eller forelder/foresatt, eller observert av etterforskeren.