Langtidseffekter av Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin for kronisk hepatitt C/B samtidig infeksjon og kronisk hepatitt C

Pegylerte IFN-er (som PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®) har vist seg å ha en overlegen effekt og bekvemmelighet i forhold til konvensjonelle IFN-er, enten alene eller i kombinasjon med RBV kun hos pasienter med kronisk hepatitt C [Zeuzem et al, 2000; Heathcote et al., 2000; Fried et al, 2002; Hadziyannis et al, EASL 2002]. For pasienter med kronisk hepatitt B avslørte pilotstudie også at de biokjemiske og virologiske responsene var bedre hos HBeAg-positive pasienter som fikk pegylert IFN enn de som fikk konvensjonell IFN [24 uker etter behandling kombinert virologisk, HBeAg-tap og ALT-normaliseringsrate: 28 % vs. 12 %; Lai et al, APSAL 2002].

Effekten ved bruk av en 24-ukers kombinasjonsbehandling i vedvarende clearance av serum HCV RNA er ekvivalent med den ved bruk av en 48 ukers kombinasjonsbehandling hos pasienter med HCV genotype non-1 [Hadziyannis et al, EASL 2002]. En 48-ukers kur med pegylert IFN og RBV kombinasjonsterapi har derimot vist seg å gi en bedre effekt i vedvarende clearance av serum HCV RNA hos pasienter med HCV genotype 1 enn en 24 ukers kombinasjonsbehandling i vestlige land [SVR : 40~51% vs. 29~41%, Tabell 1, Hadziyannis et al, EASL 2002; Poynard et al., 1998]. Basert på disse funnene antyder NIH Consensus Statement at pasienter med genotype 1 trenger 48 ukers kombinasjonsbehandling og standarddoser av RBV [NIH 2002]. Tidligere studie viste at en 12-ukers RBV-behandling ikke var effektiv for pasienter med kronisk hepatitt B [Kakumu et al, 1993]. Derfor vil behandlingsvarigheten i dette forslaget være 24 uker for HCV genotype 2/3, og vil være 48 uker for HCV genotype 1, hos pasienter med monoinfisert kronisk hepatitt C og dobbel kronisk hepatitt C og B.

Økt RBV-dose har blitt ansett som en medvirkende faktor til bedre effekt i noen tidligere studier. Nyere studier antydet at bruk av RBV 800 mg daglig er tilstrekkelig for behandling av HCV genotype non-1, men standarddosering av RBV er nødvendig for å behandle HCV genotype 1 [NIH 2002]. Vi følger anbefalingene og bruker RBV 800 mg daglig for HCV genotype non-1, både hos dobbeltinfiserte pasienter og hos monoinfiserte kronisk hepatitt C-pasienter. RBV med 1000-1200 mg daglig vil bli brukt for HCV genotype 1 i henhold til kroppsvekten til pasienten, både hos dobbeltinfiserte pasienter og hos monoinfiserte kroniske hepatitt C-pasienter.

Tidligere studier antydet at kronisk hepatitt C kan få tilbakefall hos enkle kroniske hepatitt C-pasienter som opprinnelig oppnådde vedvarende virologisk respons 6 måneder etter avsluttet behandling [Chemello et al, 1996; Marcellin et al., 1997]. Selv om HCV SVR kunne opprettholdes hos rundt 90 %, kan de resterende 10 % av disse pasientene utvikle tilbakefall av hepatitt C under oppfølging. Chemello et al fulgte opp 107 pasienter med kronisk hepatitt C som opprettholdt normale aminotransferasenivåer så lenge som 12 måneder etter interferon-alfa-terapi [Chemello et al, 1996]. Hepatitt C-virus-RNA ble påvist hos 27 (25 %) pasienter med vedvarende biokjemisk respons; 80 (75 %) pasienter var negative for HCV RNA. Pasienter positive for HCV RNA var eldre (P < 0,001), hadde fått en mindre interferon-alfa-dose (P = 0,02), og ble hyppigere infisert med HCV genotype 2 (P < 0,01). Leverhistologiske funn var aktive hos 57 % av pasientene positive for HCV RNA, til tross for normale alaninaminotransferasenivåer, sammenlignet med bare 12 % av pasientene som var negative for HCV RNA (P = 0,01). Estimert sannsynlighet for tilbakefall av hepatitt innen 4 år etter behandling var 53 % hos viremiske pasienter og 0 % hos pasienter som var negative for HCV RNA (P < 0,001). Marcellin et al fulgte opp 80 pasienter som hadde kronisk hepatitt C og fikk interferon-alfa-terapi [Marcellin et al, 1997]. De 80 pasientene hadde oppfølging 1 til 7,6 år (gjennomsnittlig +/- SD, 4,0 +/- 2,0 år) etter interferon-alfa-behandling. Oppfølgingsperioden var 1, 2, 3, 4, 5, 6 og mer enn 6 år hos henholdsvis 11, 13, 14, 18, 10, 12 og 2 pasienter etter avsluttet behandling. I løpet av hele oppfølgingsperioden hadde 93 % (95 % KI, 84 % til 97 %) av pasientene vedvarende normale serum-ALAT-nivåer. Serum HCV RNA forble upåviselig hos 96 % (KI, 89 % til 99 %) av pasientene. En sammenligning av leverhistologiske funn før og 1 til 6,2 år etter interferon-alfa-behandling viste en klar forbedring hos 94 % (KI, 83 % til 99 %) av pasientene. Hos 62 % av pasientene viste den siste biopsien normale eller nesten normale histologiske funn. Lever HCV RNA var påviselig før behandling hos alle 13 pasienter som ble testet og var ikke påviselig 1 til 5 år etter behandling hos alle 27 testede pasienter. De konkluderte dermed med at hos pasienter med kronisk hepatitt C som har vedvarende normale serum-ALAT-nivåer og ingen påviselig serum HCV RNA 6 måneder etter interferon-alfa-terapi, er det generelt sett langsiktig vedvarende biokjemisk og virologisk respons. Lignende funn ble notert i ett rapportert tilfelle med dobbel kronisk hepatitt B og C [Yalcin et al, 2003]. Det skal bemerkes at denne dobbeltinfiserte pasienten hadde reaktivering av hepatitt B ledsaget av alvorlig oppblomstring av hepatittaktivitet under behandlingen og hadde tilbakefall av hepatitt C etter endt behandling. Derfor er det viktig å følge opp langtidsoppfølgingen til disse pasientene med dobbel kronisk hepatitt B og C.

Fra et annet aspekt, for behandling av kronisk hepatitt B, kan det hende at de virologiske og serologiske responsene heller ikke er varige [Liaw et al, 2005; Lok et al, 2004; Hadziyannis et al, 2003; Janssen et al, 2005]. Alternativt antydet tidligere studier at den terapeutiske effekten kanskje ikke ble sett i studieperioden, og at inkrementell respons kan oppstå under langtidsoppfølging som lært av tidligere erfaringer med bruk av antivirale midler inkludert interferon for behandling av kronisk hepatitt B [Saruc et al., 2003; Carreno et al, 2001]. Derfor er det også viktig å avklare det langsiktige resultatet av behandlingen i denne dobbeltinfiserte befolkningen.

Denne nåværende protokollen er således å vurdere om HCV SVR opprettholdes og å vurdere holdbarheten til HBV virologiske og serologiske responser eller en eventuell inkrementell respons i løpet av en 5-års oppfølgingsperiode, inkludert seks måneder etter avsluttet terapi i den opprinnelige behandlingen. studie og ytterligere 4 og et halvt år i dette prosjektet (5 års samlet oppfølging etter avsluttet behandling). Spesifikt ønsker vi å vurdere (1) vedvarende virologisk respons (SVR) av HCV i begge populasjoner, (2) forekomst av HBsAg-tap og HBsAg-serokonversjon (HBsAg-tap og utseende av anti-HBs) i dobbeltinfisert populasjon, (3) ALT-normalisering eller fakkel-av-behandling under begge populasjoner, (4) reduksjoner av HCV-RNA fra de opprinnelige baseline-nivåene i de to pasientpopulasjonene, og (5) reduksjon av serum HBV DNA-off-behandling i den dobbeltinfiserte populasjonen.