Studie av AR-67 (tidligere DB-67) hos voksne pasienter med refraktære eller metastatiske solide maligniteter

Oversikt over studien:

Camptothecins er en potent klasse av kreftmedisiner som hemmer DNA-topoisomerase I. Topotecan og irinotecan er to FDA-godkjente andre generasjonskongenere som for tiden er i klinisk bruk, og har et aktivitetsspekter som inkluderer kolorektal, eggstokkreft og lungekreft. Dessverre er disse medikamentene hemmet av en labil a-hydroksy-δ-laktonfarmakofor, som hydrolyserer for å gi den inaktive karboksylatformen av legemidlet.

AR-67 (tidligere DB-67) (7-t-butyldimetylsilyl-10-hydroksycamptothecin) er en tredje generasjons analog konstruert for å være blodstabil og svært potent. Dens forbedrede stabilitet skyldes to faktorer: (1) AR-67 (tidligere DB-67) er svært lipofil, deler seg i lipid-dobbeltlag, og beskytter den mot hydrolyse i det vandige miljøet i blodstrømmen, og (2) 10-hydroksy. funksjonaliteten til medikamentet fjerner effektivt høyaffinitetsinteraksjonene mellom karboksylatmedikamentformen med albumin, som tidligere har vist seg å redusere nivåene av de aktive laktonartene i sirkulasjonen.

På grunnlag av stabiliteten og aktiviteten ble AR-67 (tidligere DB-67) valgt av National Cancer Institute (NCI) for utvikling i den første syklusen av Rapid Access to Intervention Development (RAID)-programmet. Data fra syklus I, så vel som uavhengige data fra samarbeidsinnsats, avslørte imponerende in vitro og in vivo antitumoraktivitet, spesielt i et intrakranielt gliommodellsystem. Gjennom den fortsatte støtten fra RAID-programmet har stoffet blitt grundig studert i mus, rotter og beaglehunder, og den prekliniske MTD er bestemt. Etter omfattende undersøkelser av ulike formuleringer, har en Cremophor:etanolforbindelse blitt identifisert som den mest passende for fase I-studien på mennesker, og legemiddelproduktet av GMP-grad har blitt raffinert og fullført. Denne protokollen beskriver den innledende fase I-studien hos mennesker ved bruk av AR-67 (tidligere DB-67).

Primært endepunkt:

• For å estimere MTD og beskrive DLT for intravenøs AR-67 (tidligere DB-67) administrert én gang daglig i 5 dager hver 21. dag til voksne med tilbakevendende eller refraktære solide svulster der standardbehandlinger ikke er effektive.

Sekundære endepunkter:

• For å karakterisere plasmafarmakokinetikken til AR-67 (tidligere DB-67) og dets metabolitter etter intravenøs administrering.
• Å utforske de farmakogenetiske effektene av polymorfismer i legemiddelmetabolisme og transport mediert av henholdsvis leverenzymer og ved utstrømning eller opptaksproteiner, og relatere disse polymorfismer til AR-67 (tidligere DB-67) farmakokinetikk og toksisitet.