Sirolimus for autoimmun sykdom i blodceller

Pasienter med autoimmun ødeleggelse av hematopoietiske celler har ofte alvorlig og invalidiserende sykdom som krever aggressiv og hyppig medisinsk behandling. Disse pasientene behandles ofte med ikke-spesifikke immunsuppressive medisiner med begrenset effekt og uheldige bivirkningsprofiler. Vi har undersøkt bruken av et immunsuppressivt og anti-kreftmiddel, sirolimus, hos pasienter med autoimmun cytopenias syndrom: Autoimmunt lymfoproliferativt syndrom (ALPS). ALPS er en primær immunsvikt forårsaket av mutasjoner i Fas apoptotiske vei, som fører til unormal lymfocyttoverlevelse. Kliniske manifestasjoner hos pasienter med ALPS inkluderer typisk autoimmune cytopenier, lymfadenopati, hepatosplenomegali og en tilbøyelighet til å utvikle sekundære maligniteter. Så langt har vi funnet utmerkede resultater, selv om det totale antallet behandlede pasienter er lite.

Sirolimus er en signaltransduksjonshemmer med en tolerabel bivirkningsprofil. Sirolimus har to egenskaper som gjør det til et attraktivt middel for å behandle pasienter med autoimmune cytopenisyndromer, inkludert ALPS. For det første induserer sirolimus apoptose i normale og unormale hvite blodceller, celletypen som er dysregulert hos pasienter med autoimmun sykdom. I tillegg øker sirolimus en undergruppe av T-celler kalt Regulatory T-celler (Tregs). Tregs er en cellepopulasjon designet for å undertrykke immunsystemet og kontrollere autoimmunitet. Disse kombinerte egenskapene gjør sirolimus unik sammenlignet med andre immunsuppressive midler. Det finnes rikelig med prekliniske og kliniske data som viser at sirolimus er effektivt hos pasienter med autoimmunitet. Følgelig antar vi at sirolimus er et trygt og effektivt medikament for pasienter med autoimmun ødeleggelse av blodceller.

Vi planlegger å bekrefte våre hypoteser ved å utføre en pilotserie på barn med autoimmune cytopenier som enten er refraktære overfor standardbehandling eller har betydelig toksisitet fra standardbehandlinger. Vårt primære mål er å definere toksisitetene ved administrering av oral sirolimus hos barn med autoimmune cytopenier. Våre sekundære mål er å evaluere effekten av sirolimus hos barn med autoimmun cytopenier, å bestemme bunnnivåene av sirolimus når det brukes hos disse pasientene, og å evaluere effekten av sirolimus på intracellulære mål for pattedyrmålet for rapamycin (mTOR). Vi har til hensikt å registrere 50 barn med autoimmune cytopenier og behandle i en 6 måneders periode, men hvis vi finner at sirolimus er effektivt, forventer vi at disse barna vil fortsette å ta sirolimus i en lengre periode. Vi forventer at resultatene av dette arbeidet vil fastslå at sirolimus er et effektivt og godt tolerert medikament og vil føre direkte til en større nasjonal fase II klinisk studie.